Old and New Biologics and Small Molecules in Inflammatory Bowel Disease: Anti-Tumor Necrosis Factors

Sang Un Kim; Hyun Seok Lee

doi:10.4166/kjg.2024.060

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Korean J Gastroenterol < Volume 84(2); 2024 < Articles

Korean J Gastroenterol 2024; 84(2): 35-42 https://doi.org/10.4166/kjg.2024.060

Old and New Biologics and Small Molecules in Inflammatory Bowel Disease: Anti-Tumor Necrosis Factors

Sang Un Kim, Hyun Seok Lee

Department of Internal Medicine, School of Medicine, Kyungpook National University, Kyungpook National University Hospital, Daegu, Korea

Correspondence to: Hyun Seok Lee, Department of Internal Medicine, School of Medicine, Kyungpook National University, Kyungpook National University Hospital, 807 Hoguk-ro, Buk-gu, Daegu 41404, Korea. Tel: +82-53-200-3084, Fax: +82-53-200-3868, E-mail: lhsworld@nate.com, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9288-0321

Received: June 13, 2024; Revised: July 23, 2024; Accepted: July 23, 2024; Published online: August 25, 2024.

This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Abstract: Inflammatory bowel disease (IBD), which includes ulcerative colitis and Crohn's disease, is a chronic condition characterized by relapsing and remitting inflammation of the gastrointestinal tract. The pathogenesis involves a complex interplay of genetic, environmental, and immune factors. Treatment paradigms have evolved significantly over the past few decades, with the introduction of biologics, particularly anti-TNF (tumor necrosis factor) agents, marking a significant advancement. Anti-TNF therapies, including infliximab, adalimumab, golimumab, and certolizumab pegol, have efficacy in inducing and maintaining remission, promoting mucosal healing, and improving the quality of life in moderate to severe IBD patients. The early and appropriate use of these agents can mitigate disease progression and reduce the dependency on corticosteroids, enhancing long-term patient outcomes. Nevertheless, these therapies are expensive and are associated with potential adverse effects, including increased risk of infections and malignancies. This review discusses the mechanisms, clinical efficacy, safety profiles, and therapeutic positioning of anti-TNF agents in IBD management, integrating current Korean treatment guidelines.; Keywords: Inflammatory bowel disease; Ulcerative colitis; Crohn's disease; Tumor necrosis factor-α inhibitor

서 론: 궤양성 대장염(ulcerative colitis, UC)과 크론병(Crohn’s disease, CD)으로 대표되는 염증성 장질환(inflammatory bowel disease, IBD)은 특발성이며 만성적이고 악화와 완화의 반복을 특징으로 하는 위장관 질환이다. 위장관 내 병변의 위치, 점막 침범 깊이에 따라 궤양성 대장염과 크론병으로 분류된다. 이 질환들은 소화관에 염증을 유발하여 다양한 증상을 초래한다. IBD의 발생 원인은 아직 명확히 밝혀지지 않았으나, 유전적 소인, 환경적 요인, 면역 반응의 이상 등이 복합적으로 작용하는 것으로 알려져 있다.^1-6 일반적인 증상으로 복통, 설사, 무른 변, 혈변, 체중감소, 피로 등을 보인다. IBD 치료는 지난 수십 년 동안 아미노살리실산염, 코르티코스테로이드, 면역조절제와 같은 기존 치료법에서 항종양괴사인자(anti-tumor necrosis factor, 항-TNF) 제제를 포함한 생물학적 제제의 도입, 최근에는 새로운 생물학적 제제와 소분자 약물이 등장하면서 치료 옵션이 다양해지고 있다. 그러한 치료법 중 가장 강력한 것은 생물학적 제제이며, 약 20년 전 이러한 치료법의 출현은 IBD를 포함한 만성 염증성 질환의 치료에 혁명을 일으켰다. 생물학적 제제는 천연자원에서 추출한 의약품으로 단일클론항체와 같은 재조합 DNA 기술을 사용하여 살아있는 세포주에서 일반적으로 얻은 대규모 단백질 기반 치료제이다.⁷ 이러한 제제는 주요 면역학적 및 염증성 경로에서 중요한 매개체를 표적으로 삼아 작용하면서 선택적이면서도 매우 강력한 조절을 가능하게 한다. 이번 논문에서는 중등도에서 중증 IBD 치료에 사용되는 항-TNF 제제에 대해 논의하고자 한다.

본 론

1. 염증성 장질환(IBD)의 역학과 특성

전 세계적으로 발병률이 증가하고 있으며, 지역에 따라 유병률이 다양하다. 주로 북미, 유럽, 오세아니아에서 높은 유병률을 보인다. 북미와 유럽에서 IBD의 유병률은 10만 명당 0.3%를 초과하며, 미국에서는 궤양성 대장염의 유병률이 10만 명당 286명, 크론병의 유병률이 10만 명당 319명에 이른다. 아시아와 아프리카에서는 상대적으로 낮으며, 아시아에서는 크론병의 발병률이 10만 명당 0.06명에서 3.2명, 궤양성 대장염의 발병률이 0.42명에서 4.6명 사이로 보고되고 있다.

브라질과 대만과 같은 신흥 공업국에서는 IBD 발병률이 연평균 10% 이상 증가하고 있다.⁸ 한국에서도 최근 몇 년간 IBD 환자 수가 증가하고 있으며, 이는 서구화된 생활 방식, 식습관 변화 등이 영향을 미쳤을 가능성이 크다.^9-11 염증성 장질환은 주로 청소년기와 성인 초기에 발병하는 경향이 있으며 15–30세 사이에서 발병률이 높다. 성별에 따른 차이는 크지 않지만, 일부 연구에서는 여성에서 궤양성 대장염의 발병률이 약간 더 높다고 보고되었다.⁸

2. 염증성 장질환에서의 항-TNF 요법

생물학적 제제란 생물체에서 유래된 물질을 이용하여 생성시킨 물질을 함유한 의약품이다. 생물학제 제제는 스테로이드나 면역 억제제 치료에 반응하지 않는 중등도 및 중증 IBD 환자 치료에 이용되고 있다. IBD에 사용하기 위해 승인된 첫 번째 생물학적 제제는 항-TNF 제제로, 이는 염증을 유발하는 종양괴사인자(tumor necrosis factor, TNF)를 억제한다. TNF는 면역 체계의 중요한 신호 분자로, IBD 발병에 중요한 역할을 하며, 항-TNF 약제는 TNF의 작용을 차단하여 염증을 줄이고 IBD 증상을 완화하는 데 도움이 된다. 대표적인 항-TNF제제 infliximab (Remicade^®, Remsima^®, Remaloce^®), adalimumab (Humira^®, Adalloce^®, Yuflyma^®), golimumab (Simponi^®), Certolizumab pegol (Cimzia^®) (생산 중지) 등이 있다(Table 1).

Table 1 . Summary of Anti-TNF Agent

Name	Administration	Indications	Key clinical trials	Advantages	Disadvantages
Infliximab	IV or SC	CD, UC	ACCENT I, ACCENT II, SONIC, ACT 1, ACT 2	Fast effect, High response rate	Increased risk of infections, Autoimmune reactions
Adalimumab	SC	CD, UC	CLASSIC I, CLASSIC II, CHARM, EXTEND, ULTRA 1, ULTRA 2	Convenient administration (subcutaneous injection), High response rate	Risk of neurological issues
Golimumab	SC	UC	PURSUIT-SC, PURSUIT-M	Long duration of action (every 4 weeks)	Low respose rate
Certolizumab pegol^a	SC	CD	PRECISE 1, PRECISE 2, MUSIC	Fast effect	Short duration of action (every 2 weeks)

IV, intravenous; SC, subcutaneous; CD, Crohn’s disease; UC, ulerative colitis.

^aCertolizumab pegol: Stop production.

3. 염증성 장질환에서의 항-TNF 제제

항-TNF 제제는 생물학적 제제의 한 종류로, 면역 체계의중요한 신호 분자인 TNF의 작용을 차단하여 작동하며 TNF는 염증과 면역 반응에 중요한 역할을 한다. IBD 환자의 경우 TNF는 장 조직에서 과도하게 생성되어 염증과 손상을 유발한다. 항-TNF 제제는 다양한 작용 기전을 통해 염증을 억제한다. 항-TNF 제제는 주로 두 가지 형태로 존재하며, 각각이 TNF-α의 생물학적 활성을 중화하는 데 기여한다.

1) TNF-α의 생물학적 역할

TNF-α는 주로 대식세포와 T 세포에서 생성되며, 염증 반응을 매개하는 주요 사이토카인 중 하나이다. TNF-α는 두 가지 형태로 존재하는데, 하나는 세포막에 결합된 형태(membrane-bound TNF, mTNF)이고, 다른 하나는 가용성 형태(soluble TNF, sTNF)이다. 이 두 형태의 TNF-α는 TNF 수용체(TNFR1, TNFR2)에 결합하여 염증 반응을 촉진한다.¹²

2) 항-TNF 제제의 작용 기전

(1) TNF 중화

항-TNF 제제는 TNF-α에 결합하여 그 활성을 중화한다. 이는 TNF-α가 TNF 수용체에 결합하는 것을 막아 염증 반응을 억제한다. Infliximab, adalimumab, golimumab은 모두 IgG1 단일 클론 항체로, 높은 친화력으로 TNF-α에 결합하여 효과적으로 활성을 중화한다.

(2) 세포막 결합 TNF-α (mTNF)와의 결합

항-TNF 제제는 mTNF와 결합하여 역방향 신호(reverse signaling)를 유도한다. 이는 세포 자멸사(apoptosis)를 유도하는 중요한 기전 중 하나로, 염증 부위의 T 세포와 대식세포의 자멸사를 촉진하며, 이러한 자멸사는 염증 반응을 억제하고 조직 손상을 줄이는 데 기여한다.

(3) Fc 수용체 매개 작용

IgG1 항체 구조를 가진 항-TNF 제제는 Fc 수용체에 결합하여 보체 의존성 세포 용해(complement-dependent cytotoxicity, CDC) 및 항체 의존성 세포 독성(antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC)을 유도한다. 이는 염증 부위의 면역 세포를 제거하고 염증 반응을 억제하는 데 중요한 역할을 한다. Infliximab과 adalimumab은 이러한 Fc 수용체 매개 작용을 통해 염증 부위에서 대식세포의 M2형 전환을 촉진하여 조직 치유를 돕는다.

(4) 염증 매개체의 감소

항-TNF 제제는 TNF-α의 중화를 통해 염증 매개체의 생성을 줄인다. 이는 염증 반응의 전반적인 강도를 감소시키고, 염증으로 인한 조직 손상을 예방한다. 항-TNF 제제는 또한 C-반응성 단백질(C-reactive protein, CRP)과 같은 염증 표지자의 수치를 낮추어 염증의 생화학적 반응을 감소시킨다.

3)항-TNF 제제의 효과

항-TNF 제제는 중등도 및 중증 염증성 장질환(IBD) 치료에 사용되는 생물학적 약제로, infliximab, adalimumab, golimumab, certolizumab pegol 등이 있으며, 각각의 제제는 다양한 임상 시험에서 그 효능과 안전성이 입증되었다(Table 2). 자세한 내용은 다음과 같다.

Table 2 . Summary of Key Clinical Trial Efficacy Data for Approved Anti-TNF Agents in Crohn's Disease and Ulcerative Colitis

Name	IBD	Clinical remission or response	Mucosal healing
Infliximab	CD	Induction: 81% vs. 17% clinical response week 4 [Targan et al.]¹³ Maintenance: 39% vs. 21% clinical remission week 30 [ACCENT I]¹⁴ Fistulizing: 36% vs. 19% complete fistula closure at week 54 [ACCENT II]¹⁵	43.9% IFX + AZA combination vs. 30.1% IFX monotherapy vs. 16.5% AZA monotherapy week 26 [SONIC]¹⁶
	UC	Induction: Clinical response 69.4% vs. 37.2% [ACT I] and 64.5% vs. 29.3% [ACT II] week 8. Clinical remission 38.8% vs. 14.9% [ACT I] and 33.9% vs. 5.7% [ACT II] week 8¹⁷ Maintenance: Sustained clinical response 38.8% vs. 14% weeks 8/30/54. Sustained clinical remission 19.8% vs. 6.6% weeks 8/30/54 [ACT I]¹⁷	62% vs. 33.9% [ACT I], 60.3% vs. 30.9% [ACT II] week 8¹⁷ 45.5% vs. 18.2% week 54 [ACT I]¹⁷
Adalimumab	CD	Induction: 36% vs. 12% clinical remission, 59% vs. 37% clinical response week 4 [CLASSIC I]²⁰ Maintenance: 40% vs. 17% clinical remission week 26, 36% vs. 12% clinical remission week 56 [CHARM]²² Fistulizing (subgroup analysis): 30% vs. 13% fistula closure week 26, 33% vs. 13% fistula closure week 56 [CHARM]²²	27% vs. 13% week 12 [EXTEND]²⁴ 24% vs. 0% week 52 [EXTEND]²⁴
	UC	Induction: Clinical remission 16.5% vs. 9.3%, clinical response 50.4% vs. 34.6% week 8 [ULTRA-2]²⁵ Maintenance: Clinical remission 17.3% vs. 8.5%, clinical response 30.2% vs. 18.3% week 52 [ULTRA-2]²⁵	41.1% vs. 31.7% week 8 [ULTRA-2]²⁵ 25% vs. 15.4% week 52 [ULTRA-2]²⁵
Golimumab	UC	Induction: Clinical response 51% vs. 30.3%, clinical remission 17.8% vs. 6.4% week 6 [PURSUIT-SC]²⁶ Maintenance: Clinical response 49.7% vs. 31.2%, clinical remission 27.8% vs. 15.6% week 54 [PURSUIT-M]²⁷	42.3% vs. 28.7% week 6 [PURSUIT-SC]²⁶ 42.4% vs. 26.6% at weeks 30 and 54 [PURSUIT-M]²⁷
Certolizumab pegol^a	CD	Induction: 37% vs. 26% clinical response week 6 [PRECISE I]²⁸ Maintenance: 62% vs. 34% clinical response, 48% vs. 29% clinical remission week 26 [PRECISE II]²⁹ Fistulizing (subgroup analysis): 36% vs. 17% fistula closure week 26 [PRECISE II]	27% endoscopic remission (CDEIS <6), 8% mucosal healing with no ulcers week 54 [MUSIC]³⁰

CD, Crohn’s disease; UC, ulerative colitis.

^aCertolizumab pegol: Stop production.

(1) Infliximab

TNF에 대한 chimeric monoclonal IgG1 항체인 Infliximab은 20년 전 중등도 및 중증 IBD 치료용으로 승인된 최초의 생물학적 제제이다. Infliximab의 반감기는 약 14일이며, 체중 기준 투여 방식으로 정맥 내(intravenous, IV) 투여되며 일반적으로 초기 부하 기간(0–2–6주) 후 4–8주마다 투여된다. 유지요법으로 피하(subcutaneous, SC) 투여로 2주 간격으로 고정용량을 투여할 수 있다. Infliximab은 다양한 임상 시험에서 그 유효성과 안전성이 입증되었다.¹³

ACCENT I 연구는 중등도에서 중증의 크론병 환자를 대상으로 Infliximab의 유효성과 안전성을 평가한 연구이다. Infliximab은 크론병 환자를 대상으로 2주 후 58%의 반응률을 보였고 27%에서 관해에 도달했다. 0, 2, 6주 투여를 마치고 10주 후 반응률은 69%까지 향상되었고, 30주 관해유지율은 39%였다. 54주 차에 Infliximab 5 mg/kg 군의 39%, Infliximab 10 mg/kg 군의 45%가 임상 관해를 달성했다. 크론병 환자의 임상 반응과 점막 치유를 유도하는 데 효과적이었으며, 유지 요법에서도 높은 임상 관해율을 보였다.¹⁴ ACCENT II 연구는 누공성 크론병 환자를 대상으로 Infliximab의 유효성과 안전성을 평가한 연구이다. 누공성 크론병 환자에서 14주 반응률이 69%였고, 30주 및 54주 반응률은 각각 48%와 36%로 누공 폐쇄와 함께 삶의 질 개선에도 긍정적인 영향을 미쳤다.¹⁵ SONIC 연구는 크론병 환자를 대상으로 infliximab 단독 요법, 아자티오프린(Azathioprine) 단독 요법, 그리고 두 약물의 병용 요법을 비교한 다기관, 무작위, 이중 맹검 연구로 26주 차에 병용 요법을 받은 환자들의 임상 관해율은 57%로, infliximab 단독 요법(44%)과 아자티오프린 단독 요법(30%)보다 유의하게 높았다. 병용 요법은 또한 점막 치유율에서도 단독 요법보다 더 높은 결과를 보였다.¹⁶

ACT 연구는 불응성 궤양성 대장염에서 Infliximab의 유효성과 안전성을 평가한 연구다. 궤양성 대장염 환자에서 ACT1에서는 8주 반응률이 69.4%였고 ACT2에서도 64.5%였다. 30주 반응률도 위약군 30%에 비해 47–60%로 유의하게 높았다. 임상 반응과 점막 치유를 유도하는 데 효과적이었으며, 유지 요법에서도 유의미한 임상 관해율을 보였고 점막 치유, 증상 완화, 삶의 질 개선에 긍정적인 영향을 미쳤다.¹⁷

NOR-SWITCH 연구는 오리지널 제제인 infliximab에서 Infliximab 바이오시밀러인 CT-P13 (Remsima^®)로 전환하는 것의 효능, 안정성, 면역원성을 평가한 연구이다. 52주 동안의 질병 악화를 확인했고 53명(26%)의 환자가 infliximab 유지군에서, 61명(30%)의 환자가 CT-P13 전환군에서 질병 악화를 경험했다. CT-P13 그룹의 질병 악화에 대한 조정된 상대 위험도는 infliximab 유지군에 비해 1.17이었으며, 이상 반응의 빈도는 두 그룹 간에 유사했다. 이 연구로 infliximab에서 CT-P13으로 전환하는 것이 infliximab을 유지하는 것에 비해 열등하지 않음을 보여주었다.¹⁸ 이후 2021년에는 CT-P13의 피하와 정맥주사 유지 치료를 비교한 연구가 발표되었다. IV를 0주와 2주에 투여받은 후, 6주 차에 피하 또는 정맥 내 주사로 무작위 배정되었다. 약동학적으로 22주 차에 관찰된 사전용량농도에서 정맥 내 투여 방식에 비해 비열등성을 보였으며 30주 및 54주 차 임상 반응, 관해율 및 부작용은 두 그룹 간 유사했다. 항-약물항체(Anti-drug Antibodies) 양성 환자의 비율은 두 그룹 간 유의한 차이가 없었다. 피하 투여 방식이기존 정맥투여 방식과 비교하여 약동학적 비열등성을 보였으며, 유사한 효능, 안전성, 면역원성 결과를 보여주었다.¹⁹

(2)Adalimumab

Humanized recombinant monoclonal IgG1 항체로 infliximab과 달리 체중에 관계없이 고정용량을 2주마다 피하주사 한다.

CLASSIC I 연구는 초기 크론병 환자를 대상으로 adalimumab의 유도 요법의 효능을 평가하는 연구이다. adalimu-mab 40 mg/20 mg, 80 mg/40 mg, 160 mg/80 mg 투여군에서 4주 차 관해율은 18%, 24%, 36%, 위약군에서는 12%였다. 4주 차에 adalimumab을 투여받은 환자들은 위약군보다 유의하게 높은 임상 관해율을 보였다.²⁰

CLASSIC II 연구에서는 adalimumab 유지치료의 효과를 확인하였다. 56주 차에 adalimumab 40 mg (격주) 군의 79%, 40 mg (매주) 군의 83%가 임상 관해를 유지했으며 위 약군은 44%였다 Adalimumab 유지 요법은 장기적인 임상 관해 유지와 삶의 질 개선에 효과적임이 입증되었다.²¹

CHARM 연구는 중증 크론병 환자의 반응 및 완화 유지에 있어 adalimumab 효능과 안전성을 평가하는 연구로 26주 차에 관해율이 격주 40%, 매주 47%, 위약 17%였으며 56주 차 관해율이 격주 36% 매주 41%, 위약 12%였다. 매주 및격주 모두 56주 동안 중등도에서 중증 CD의 관해를 유지하는데 위약보다 유의하게 더 효과적이었다.²²

GAIN 연구는 이전에 Infliximab 치료에 실패한 크론병 환자들을 대상으로 adalimumab의 유효성과 안전성을 평가한 연구로 adalimumab 160/80 mg 군의 21%가 임상 관해를 달성한 반면, 위약군에서는 7%만이 관해를 달성했다. 4주 차에 adalimumab을 투여받은 환자들은 위약군보다 유의하게 높은 임상 반응률과 관해율을 보였다. 하지만 관해율이 infliximab을 이전에 사용하지 않았던 환자들(infliximab na-ïve)에 비해 높지 못한 것으로 봐서는 상당수의 환자가 특정 제제가 아닌 항-TNF 제제에 대해 저항성을 가진다는 것을 짐작할 수 있다.²³

EXTEND 연구는 크론병 환자를 대상으로 adalimumab의 점막 치유 효과를 평가한 연구로 52주 차에 adalimumab군의 24%가 점막 치유를 달성한 반면, 위약군에서는 0%가 달성했다. 12주 차와 52주 차에 adalimumab을 투여받은 환자들은 위약군보다 유의하게 높은 점막 치유율을 보였다.²⁴

ULTRA 1 및 ULTRA 2 연구는 중등도에서 중증의 궤양성 대장염 환자를 대상으로 adalimumab의 유효성과 안전성을 평가한 연구이다. ULTRA 1 연구에서는 8주 차에 adalimumab 160/80 mg군의 18.5%가 임상 관해를 달성한 반면, 위약군에서는 9.2%가 관해를 달성했다. ULTRA 2 연구에서는 52주 차에 adalimumab 40 mg (격주) 군의 17.3%가 임상 관해를 달성한 반면, 위약군에서는 8.5%가 관해를 달성했다. Adalimumab 치료는 궤양성 대장염 환자의 임상 증상 개선과 점막 치유에 효과적임이 입증되었다.²⁵

(3) Golimumab

Human IgG1 monoclonal antibody로서 4주마다 표준 유지 용량으로 피하 투여되며 궤양성 대장염에 대해서만 사용하도록 승인되었다.

PURSUIT-SC (Subcutaneous) 연구는 중등도에서 중증의 궤양성 대장염 환자를 대상으로 Golimumab의 유효성과 안전성을 평가한 연구이다. 6주째 관해율(51.0% vs. 30.3%)이 위약에 비해 유의하게 높았고, 6주 차 내시경 검사로 관찰한 점막 치유율도 유의하게(42.3 % vs. 28.7%) 더 높았다.²⁶ PURSUIT-M (Maintenance) 연구는 PURSUIT-SC 연구에서 반응을 보인 환자들을 대상으로 Golimumab의 유지 요법 효과를 평가한 연구이다. 6주 차에 반응을 보인 환자들을 52주 차까지 투여했을 때 임상적 반응률(49.7% vs. 31.2%)과 관해율(27.8% vs. 15.6%)이 유의하게 위약보다 효과적이었다. 30주 및 54주 차 내시경 검사로 관찰한 점막 치유율(42.4% vs. 26.6%)도 유의하게 더 높았다.²⁷

(4) Certolizumab pegol (생산 중지)

Humanized monoclonal antibody의 Fab 부분을 pegylation한 단편으로 반감기를 늘린 약제로 크론병에만 사용되도록 승인된 약물이다. 수용성 또는 세포막의 TNF-α에 강하게결합하기는 하지만 항체에 Fc 부분이 없기에 보체 활성화와 항체 의존성 세포독성과 T 세포자멸사를 유도하는 작용은 없는 특징이 있다. 약물로 4주마다 고정용량(표준용량 400 mg)을 피하주사 한다.

PRECISE I 연구는 중등도에서 중증의 크론병 환자를 대상으로 Certolizumab pegol의 유효성과 안전성을 평가한 연구이다. Certolizumab pegol 400 mg 또는 위약을 0주, 2주, 4주에 투여받고 이후 4주 간격으로 유지 투여를 받았다. 6주 차에 Certolizumab pegol을 투여받은 환자들의 임상 반응률은 위약군보다 유의하게 높았다(37% vs. 26%).²⁸ PRECISE II 연구는 PRECISE I 연구에서 반응을 보인 환자들을 대상으로 Certolizumab pegol의 유지 요법 효과를 평가한 연구로 4주 간격으로 Certolizumab pegol 400 mg 또는 위약을 투여 받았다. 26주 차에 Certolizumab pegol을 투여 받은 환자들의 임상 반응률은 위약군보다 유의하게 높았고(62% vs. 34%), 임상 관해율도 Certolizumab pegol 군에서 더 높게 나타났다(48% vs. 29%). 또한, 하위군 분석에서 누공성 크론병 환자에서 누공 폐쇄에 효과적임이 입증되었다. 26주 차에 Certolizumab pegol을 투여받은 환자들의 누공 폐쇄율은 36%로, 위약군의 17%보다 높았다.²⁹

MUSIC 연구는 중등도에서 중증의 크론병 환자를 대상으로 Certolizumab pegol의 점막 치유 효과를 평가한 연구로 0주, 2주, 4주에 Certolizumab pegol 400 mg을 투여 받고 이후 4주 간격으로 유지 투여를 받았다 . 54주 차에 Certolizumab pegol을 투여 받은 환자들의 내시경적 완화는 27%로 보고되었으며 내시경 병변은 평균 CDEIS 점수의 감소, 내시경 반응 및 완화율에서 나타난 바와 같이 개선되었다.³⁰

4) 항-TNF 제제의 용법

(1) Infliximab

크론병 및 궤양성 대장염에서 초기 유도 치료로 0주, 2주, 6주에 각각 5 mg/kg을 정맥 주사로 투여하며 유지 요법으로 8주 간격으로 5 mg/kg을 정맥 주사로 또는 2주 간격으로 120 mg을 피하 투여한다.

(2) Adalimumab

크론병에서 초기 유도 치료로 0주에 160 mg, 2주에 80 mg을 피하 주사로 투여하며 유지 요법으로 2주 간격으로 40 mg을 피하 주사로 투여한다.

궤양성 대장염에서 초기 유도 치료로 0주에 160 mg, 2주에 80 mg을 피하 주사로 투여하며 유지 요법으로 2주 간격으로 40 mg을 피하 주사로 투여한다.

(3) Golimumab

궤양성 대장염에서 초기 유도 치료로 0주에 200 mg, 2주에 100 mg을 피하 주사로 투여하며 유지 요법으로 4주 간격으로 100 mg을 피하 주사로 투여한다.

각 제제는 특정 용법을 가지고 있으며 용법은 일반적으로 제제의 종류와 환자의 반응에 따라 달라진다. 또한 반응이 충분하지 않거나 효과가 감소되는 등 문제가 발생할 수 있으며 이러한 문제를 해결하기 위해 용량 증량(dose escalation)과 투여 간격 단축(shortening of duration)의 방법을 사용할 수 있다. 정맥주사형 항-TNF 제제인 Infliximab의 경우, 치료 반응이 감소하는 환자에게는 용량을 증가시키거나 투여 간격을 단축하여 약물의 혈중 농도를 유지하고 치료 효과를 극대화할 수있다. 반면, 피하 주사형 제제인 Adalimumab, Golimumab같은 항-TNF 제제는 용량 증량이 불가능하여 이러한 전략을적용하기 어렵다. 따라서 피하 주사형 제제의 경우, 다른 항-TNF 제제나 작용 기전이 다른 생물학적 제제 또는 소분자제제로 변경하는 것을 고려해야 한다. 이러한 접근법들은 치료의 지속성을 유지하고, 면역원성으로 인한 치료 반응 소실을최소화하는 데 중요한 역할을 한다.

5) 안전성(Safety)

항-TNF 제제는 일반적으로 안전한 것으로 간주되지만, 감염 위험 증가와 같은 부작용이 보고되었다. 주요 부작용으로 감염(결핵 39%, 기타 감염 28%), 주사 부위 반응(20%), 항-약물 항체 형성(8.5%), 간 기능 이상(2–4%), 혈액학적 이상(백혈구 감소증 및 빈혈 1–2%), 심부전 악화(0.8–1%), 피부 반응(발진 및 가려움증 10–15%), 알레르기 반응(아나필락시스 0.04–0.1%) 등이 있으며 이러한 위험성을 줄이기 위해 치료 전 권장 체크리스트에 따라 평가가 필요하다(Table 3).^31-33 Infliximab은 부작용으로 급성 주입 부작용(acute infusional reaction), 지연성 과민반응, 심부전, 루프스양 증후군, 탈수초화 부작용, 림프종 발생 위험도 증가, 심각한 감염 합병증, 잠복 결핵 및 만성 B형 간염 환자의 재활성화 위험이 있고, adalimumab은 부작용으로 주사부위반응, 관절통, 인두염, 복통, 상기도 감염, 결핵 감염이 있다. Golimumab은 가장 흔한 이상반응은 감염, 두통, 비인두염, 관절통 및 복통 등이었다.

Table 3 . Recommended Checklist for Anti-TNF Agents

Checklist	Recommended reason
Check history of infectious diseases	Minimize infection risk
Chest X-ray, Tuberculosis test (Tuberculin skin test or IGRA)	Evaluate for tuberculosis and other lung diseases, Pre-detection of tuberculosis infection, Assess risk of tuberculosis activation during treatment
Hepatitis virus test (HBsAg, HBsAb, HBcAb, HCV Ab, HAV IgG Ab)	Check for hepatitis virus infection
HIV test	Check for HIV infection
Vaccination history	Reduce infection risk through necessary vaccinations
Blood test (CBC, Liver function test [LFT], Renal function test [RFT])	Check health status
Evaluate underlying diseases (heart failure, liver disease, kidney disease)	Prevent complications during treatment
Drug interactions	Check for interactions with other medications
History of immunosuppressive use	Check history of previous immunosuppressant use and establish treatment plan
History of response to previous anti-TNF agents	Understanding past reactions, Reference for current treatment
Confirm pregnancy status and consult on pregnancy plans	Assess the risks of using anti-TNF agents during pregnancy

TNF, tumor necrosis factor; CBC, complete blood cell count.

6) IBD 치료에서 항-TNF 제제의 위치(position in IBD treatment)

항-TNF 제제는 가장 일반적으로 사용되는 1차 생물학적 제제이다. 이는 가장 오랫동안 사용 가능하여 가장 널리 접근 가능하고 관련 환자 경험 및 의사 친숙도에서 가장 큰 뒷받침 증거 기반을 갖고 있기 때문이다. 항-TNF 제제는 항문 주위 누공이 동반된 크론병 및 급성 중증 대장염에 대한 1차 선택으로 남아 있으며,³⁴ 항-TNF 제제는 또한 IBD의 다양한 장외 증상(관절, 안구 및 피부과적 증상 포함)의 치료에 이 약물의 사용을 뒷받침하는 가장 많은 증거를 가지고 있다.³⁵ infliximab은 정맥 투여 경로, 체중 기반 용량, 용이한 용량 유연성 및 발현 속도를 갖추고 있어 중증 질환 및 입원 환자에서 선호되는 경우가 많다. 반면, 피하 항-TNF 제제는 자가 투여가 가능하다는 점에서 생물학적 치료의 편의성, 자율성, 유연성을 중시하는 환자에게 선호되는 경우가 많다.

IBD 치료 약제의 특성상 직접 비교 임상시험은 수행하기 쉽지 않고 드물기 때문에 우리는 빈도주의 접근 방식으로 분석한 네트워크 메타 분석 연구결과를 참고하여 상대적인 효과를 예상할 수 있다. 이러한 네트워크 메타 분석 결과, 항-TNF 제제는 다양한 IBD약제가 새로 도입되었음에도 불구하고 다른 약제보다 관해 유도 및 유지, 빠른 치료 반응, 광범위한 적용 범위, 임상적 근거의 풍부함 등의 장점을 가지고 있다.^36,37 이러한 장점은 다른 약제와 비교했을 때 항-TNF 제제가 여전히 중요한 치료 옵션으로 남아 IBD 치료에서 필수적인 역할을 한다.

그러나 이러한 장점에도 불구하고 면역원성과 치료 지속성 감소와 관련된 문제를 겪고 있다. 면역원성으로 인해 항-약물 항체(anti-drug antibodies, ADAs)가 형성되면 약물의 효능이 떨어지고, 혈중 약물 농도가 감소하여 치료 반응이 소실될 수 있다. 약 30–50%의 환자가 시간이 지남에 따라 반응을 잃으며, 이는 치료의 지속성을 저해하는 주요 요인이다. 이러한 문제를 해결하기 위해 치료 약물 모니터링(therapeutic drug monitoring, TDM), 병용 요법, 약물 변경 및 바이오시밀러 사용 등의 전략이 사용된다.

한국의 IBD 치료 지침에 따르면, 항-TNF 제제는 중등도에서 중증의 크론병 및 궤양성 대장염 환자에게 효과적인 치료 옵션으로 권장된다. 특히 항-TNF 제제는 누공성 크론병과 기존 치료(스테로이드 및 면역조절제)에 반응하지 않는 환자에게 사용되며, 생물학적 제제 경험이 없는 환자에게는 첫 번째 선택 약물로 고려될 수 있다.^31,32

결 론: 항-TNF 제제는 중등도에서 중증의 크론병 환자, 특히 누공성 크론병, 협착을 동반한 크론병, 장외 증상을 보이는 환자 및 중등도에서 중증의 궤양성 대장염 환자, 급성 악화를 보이는 환자, 기존 치료에 반응하지 않거나 스테로이드 의존성이 있는 환자에게 우선적으로 고려된다. 또한, 면역억제제나 다른 생물학적 제제에 반응하지 않는 염증성 장질환 환자에게도 신속한 염증 억제와 삶의 질 향상을 위해 항-TNF 제제가 권장된다. 주요 제제인 infliximab, adalimumab, golimumab은 기존 치료에 반응하지 않는 환자에게 사용되며, 임상 연구에서 점막 치유, 임상 반응, 관해 유도에 효과적임이 입증되었다. 주요 부작용으로는 감염 위험 증가, 주사 부위 반응, 알레르기 반응 등이 있으며, 정기적인 모니터링이 중요하다. 치료 전 철저한 사전 검사를 통해 부작용을 최소화하고, 환자의 개별 상태에 맞춘 맞춤형 치료가 필요하다. 항-TNF 제제는 IBD 치료에 혁명을 가져왔지만 한계가 존재한다. 최근 새로운 생물학적 요법과 소분자치료제 등 다양한 치료 옵션의 등장은 IBD 치료의 새로운 지평을 열어 환자에게 더 나은 치료 결과를 제공할 수 있다. 앞으로는 개인 맞춤 치료와 치료 효과 예측 등의 발전을 통해 더욱 효과적이고 정확한 IBD 치료가 가능해질 것으로 기대된다.

Financial support: None.

Conflict of interest: None.

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