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Korean J Gastroenterol  <  Volume 83(6); 2024 <  Articles

Korean J Gastroenterol 2024; 83(6): 233-242  https://doi.org/10.4166/kjg.2024.053
Risks of Cancer Associated with Therapeutic Drugs for Inflammatory Bowel Disease
Won Moon1, Jae Jun Park2
1Department of Internal Medicine, Kosin University College of Medicine, Busan; 2Department of Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea
Correspondence to: Jae Jun Park, Department of Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine, 50-1 Yonsei-ro, Seodaemun-gu, Seoul 03722, Korea. Tel: +82-2-2228-1993, Fax: +82-2-393-6884, E-mail: jaejpark@yuhs.ac, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9974-1658
Received: June 3, 2024; Revised: June 21, 2024; Accepted: June 21, 2024; Published online: June 25, 2024.
© The Korean Journal of Gastroenterology. All rights reserved.

This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
Abstract
Crohn's disease and ulcerative colitis are lifelong chronic inflammatory conditions, with many patients requiring ongoing immunomodulatory drug therapy for maintenance treatment. Recent therapeutic goals in inflammatory bowel disease (IBD) are not only aimed at symptomatic remission but also at achieving mucosal healing to improve the natural course of the disease. In this context, therapeutic approaches are being applied in clinical settings that involve early and appropriate use of drugs, such as immunomodulators or biologics, that have the potential to induce healing of the inflamed intestine before irreversible intestinal damage occurs. All drugs that continuously control intestinal inflammation in IBD can heal the mucosa and potentially reduce the incidence of colitis-associated bowel cancer; however, the continuous use of immunosuppressants can potentially increase the risk of malignancies. The safety issues of the drugs used in clinical practice are partly confirmed during their development processes or shortly after initial marketing, but in other cases, they are estimated through post-marketing case reports or epidemiological studies, sometimes decades after drug approval. This review explores the risks associated with malignancies related to the treatment of IBD, focusing on drugs currently approved in Republic of Korea.
Keywords: Inflammatory bowel disease; Drugs; Cancer; Malignancy; Risk
서 론

크론병과 궤양성대장염은 평생 지속되는 만성 염증성 질환이며, 상당수의 환자는 유지 치료를 위해 지속적인 면역조절 약물의 투여가 필요하다. 최근 염증성 장질환의 치료 목표는 증상의 관해만이 아니라 점막 염증의 치유를 달성하여 질병의 자연경과를 호전시키는 전략이 제시되고 있다. 이러한 배경하에 비가역적인 장손상이 발생하기 전에 면역조절제 또는 생물학제제와 같은 염증이 동반된 장의 치유를 유도할 잠재력이 있는 약제들을 조기에 적절히 사용하여 질병의 진행을 막는 치료적 접근이 임상에 적용되고 있다.1,2

장기간 지속적으로 장관의 염증을 조절하는 염증성 장질환 약물은 점막을 치유하고 염증관련 장관암(colitis-associated bowel cancer)의 발생을 감소시킬 수 있지만3 한편으로 면역조절제의 지속적 사용에 따르는 악성 종양의 발생 위험을 잠재적으로 증가시킬 수 있다. 임상 진료에 사용되는 약물들의 안전성 문제는 일정 부분은 약물의 개발 과정 또는 초기 시판 후 조사 기간에 확인되지만, 또다른 경우에는 시판 후 사례 보고서나 역학 연구들을 통해 추정되며, 때로는 약물이 승인되고 수십 년 후에 확인되기도 한다.

본 고에서는 염증성 장질환 약물 치료와 관련된 암 발생 위험에 대하여 현재 국내에서 허가된 약물들을 중심으로 알아보자 한다.

본 론

1. 전통적 소분자 제제

1) 코르티코스테로이드(Corticosteroid)

코르티코스테로이드 사용과 관련된 악성 종양의 위험은 주로 장기간의 치료와 관련되어 있다. 염증성 장질환 환자도 일부 포함된 과거의 인구기반 연구에서 만성 코르티코스테로이드 사용은 비흑색종 피부암(non-melanoma skin cancer, NMSC)의 한 형태인 기저세포암종의 위험이 15%가량 증가한다고 보고되었다.4 약물의 작용기전을 고려하였을 때 콜티코스테로이드 사용과 관련한 암 위험은 코르티코스테로이드에 의한 세포사멸 저항성 증가와 종양 세포에 대한 면역 감시 감소와 관련이 있다고 추정된다.5 한편, 미국의 청구 자료를 기반으로 진행한 연구에서 염증성 장질환 환자에서 코트티코스테로이드 사용은 위험비(hazard ratio) 1.35 (신뢰구간 1.08–1.69)의 암 발생 위험 증가와 관련이 있었다.6 현재 염증성장질환에서 코르티코스테로이드는 관해유도에 한해 제한적사용이 권고되고 반복적 사용 및 유지치료로 사용은 권장되지않으므로 임상진료에서 최소한의 노출로 과도한 사용은 많지않겠지만 임상의는 이와 같은 코르티코스테로이드의 위험에도 주의가 필요하겠다.

본고에서 논의되는 약물들의 일부 암종 위험과의 연관성을 Table 1에 요약 제시하였다.7

Table 1 . Risk of Developing Specific Types of Cancer Associated with Drug Use in Patients with Inflammatory Bowel Disease

Type of medicationLymphomaMelanomaNon-melanoma skin cancerCervical cancerUrinary tract cancer
CorticosteroidsLimited dataLimited dataLow/very lowe riskLimited dataLimited data
5-ASANo RiskNo RiskNo RiskNo RiskNo Risk
ThiopurineStrong evidence of increased riskNo RiskStrong evidence of increased riskWeak evidence of increased riskWeak evidence of increased risk
MethotrexateLimited dataLimited dataLimited dataLimited dataLimited data
Anti-TNFsWeak evidence of increased riskWeak evidence of increased riskWeak evidence of increased riskNo RiskLimited data
VedolizumabNo risk
Limited long-term data
No risk
Limited long-term data
No risk
Limited long-term data
No risk
Limited long term data
No risk
Limited long-term data
UstekinumabNo risk
Limited long-term data
No risk
Limited long-term data
No riskNo risk
Limited long-term data
No risk
Limited long-term data
TofacitinibLimited long-term dataLimited long-term dataLimited long-term dataLimited long-term dataLimited long-term data
UpadacitinibLimited dataLimited dataLimited dataLimited dataLimited data
FilgotinibLimited dataLimited dataLimited dataLimited dataLimited data
OzanimodLimited dataLimited dataLimited dataLimited dataLimited data

5-ASA, 5-aminosalicylic acid; Anti-TNFs, Anti-tumor necrosis factors.

Adopted and modified from the table of article by Wetwittayakhlang et al. (J Clin Med 2023;12;2432).7



2) 5-아미노살리실산(5-aminosalicylic acid, 5-ASA)

5-아미노살리실산은 약물 작용 기전을 고려할 때 일반적으로 악성 종양의 위험 증가와 관련이 없는 것으로 간주되지만, 이 약물군에 대한 구체적인 연구는 제한적이다.

한편, 5-ASA 약물의 염증성장질환 환자들에서 대장신생물화학예방에 대한 여러 연구들이 수행되었다. 최근 보고된 메타분석에서 5-ASA는 염증성 장질환 환자들에서 대장암에 대한 화학예방 효과가 있음이 확인되었지만, 이형성증 예방에는 효과가 없었다. 이 예방 효과는 임상자료 기반의 연구들 분석에서만 유의성이 있었고(odds ratio [OR]=0.51; 95% confidence interval [CI]: 0.39–0.65), 인구 기반 연구에서는 유의성이 없었다(OR=0.71; 95% CI: 0.46–1.09).8 또한, 궤양성대장염 환자들에서는 화학예방 효과가 관찰되었지만, 크론병 환자들에서는 그렇지 않았으며 높은 용량의 5-ASA (≥1.2 g/일)는 낮은 용량(<1.2 g/일)에 비해 대장암 및 이형성증에 예방 효과가 더 컸다.8 반면에, 이러한 잠재적 화학예방효과가 면역조절제 또는 생물학제제와 같은 약물의 병합치료 중에도 유효성이 있는지는 아직 확실하지 않으며 추가 연구가 필요하다.

3) 면역조절제

(1) 티오퓨린(Thiopurine)

티오퓨린(thiopurine)은 6-메르캅토퓨린(6-mercaptopurine)과 그 전구체인 아자티오프린(azathioprine)을 포함하며 체내에서 퓨린 합성과 대사를 억제한다. 이 작용 기전은 DNA 합성과 복구에 관여하게 되며, 이러한 기전은 예기치 않게 암 발생 위험을 증가시킬 수 있다. 티오퓨린은 또한 엡스타인-바 바이러스(Epstein-Barr virus, EBV) 감시를 저해하고 악성 세포의 면역 감시도 억제한다.9,10

과거 티오퓨린 사용과 암 위험을 평가한 연구들은 대부분 관련성을 확인하지는 못하였다.11,12 아자티오프린으로 치료받은 755명의 염증성 장질환 환자들을 대상으로 중앙값 9년 동안 추적 관찰한 연구에서 일반 인구와 비교하여 아지티오프린은 약제와 관련된 암 위험 증가는 관찰되지 않았다.13 한편 6-메르캅토퓨린을 투여 받은 550명의 염증성장질환 환자들을분석한 연구에서 평균 17.4년 추적관찰 기간 동안에 환자 1,000명당 2.7건의 암 발생이 확인되었으며, 암종은 대부분대장암이었고 단 2건의 비호지킨 림프종(non-Hodgkin lymphoma, NHL)과 1건의 백혈병이 발생하였다.14 그러나 최근연구들은 티오퓨린 사용과 관련하여 림프종(lymphoma) 및비흑색종 피부암의 전반적인 위험이 증가했다고 결론 내리고있다.15-17

① 혈액암

프랑스의 대규모 코호트(Cancers Et Surrisque Associé aux Maladies inflamma toires intestinales En France, CESAME) 연구에서 19,486명의 염증성 장질환 환자들을 중앙값 35개월 동안 추적 관찰하였을 때에 티오퓨린을 투여 받은 환자들에서 모든 림프증식 장애의 조정된 위험비(adjusted hazard ratio)는 5.28 (95% CI, 2.01–13.9)로, 티오퓨린을 사용하지 않은 환자들에 비해 더 높았다.18 또한, 덴마크 코호트에서도 림프종 발생률 증가(standardized incidence ratio, SIR 2.40; 95% CI, 1.13–5.11)가 보고되었다.15 최근의 한 메타분석에서도 분석 당시 티오퓨린을 사용하는 사람들에서 림프종의 전반적인 표준화 발생비(SIR)가 4.92 (95% CI, 3.10–7.78)로 증가한 것이 확인되었는데, 이 증가 위험은 과거 사용자에서는 확인되지 않아, 티오퓨린 중단 시 림프종의 위험 증가를 되돌릴 수 있음을 시사하였다.19 한편, 이들 결과와는 반대로 캐나다 연구에서는 5년 이상 티오퓨린을 사용한 환자들에서 비호지킨 림프종의 발생 위험이 확인되지 않았다.20

림프종의 하위군 내에서, 드문 3종류의 아형이 티오퓨린 사용과 직접적으로 연관된 림프종으로 알려져 있다.21 첫 번째 아형인 간비장성 T-세포 림프종(Hepatosplenic T-cell lymphoma, HSTCL)은 3가지 아형 중 가장 드물며(1,000 환자-년당 0.05건 발생), 주로 티오퓨린 노출 경험이 있는 35세 미만의 남성에서 발생하며 치명률이 매우 높은 것으로 알려져 있다. 간비장성 T-세포 림프종은 주로 티오퓨린과 항TNF 제제(anti–tumor necrosis factor agents)의 병합치료를 2년 이상 투여 받은 환자들 중에서 발병하는 것으로 알려져 있다.22,23 두 번째 아형인 전핵구증 후 림프종(Postmononucleosis lymphoma)은 30세 미만의 주로 십 대 후반 또는 이십 대의 엡스타인-바 바이러스 음성인 남성에서 티오퓨린 노출과 관련하여 발생하며 비교적 드물지만 종종 높은 치명률을 보인다. 전형적으로 엡스타인-바 바이러스 음성인 젊은 남성이 티오퓨린을 사용 중 급성 단핵구증이 발생하며 이환 하는 것으로 알려져 있다.23,24 세 번째 림프종 아형은 주로 30세 이상 연령에서 발생하며 나이가 증가할수록 발병 위험이 증가하며 종종 과거에 염증이 있었던 부위에서 발생하고, 티오퓨린 사용 기간이 길수록 발병 위험이 높아진다. 세 번째 아형의 림프종 위험은 티오퓨린 중단 후에는 티오퓨린을 투여 받지 않은 환자들과 유사하다고 보고된다.18,23 이 세 가지 티오퓨린 투여와 관련하여 발생하는 림프종은 아형에 따라 높은 사망률을 보이므로 티오퓨린 투여 시 이에 대한위험도를 고려하여야 한다.

일부 전문가 그룹은 티오퓨린 사용을 고려하는 환자들 중에서 엡스타인-바 바이러스 관련 림프종의 고위험군인 엡스타인-바 바이러스 음성 환자를 선별하기 위해, 티오퓨린 사용 전에 엡스타인-바 바이러스 혈청 상태 평가인 EBV nuclear antigen (EBNA) IgG와 viral capsid antigen (VCA) IgG 검사의 유용성을 제시하였다.25,26 한편, 미국의 연구에 의하면, 20세 미만 인구에서 89% 이상이 엡스타인-바 바이러스에 혈청 양성을 보이며, 염증성 장질환 환자의 경우 25세까지 거의 100%에서 엡스타인-바 바이러스 혈청 양성 소견을 보인다고 알려져 있다. 하지만, 14세 미만 아동의 엡스타인-바 바이러스 항체 유병률은 59%로 알려져 있다. 따라서 티오퓨린을 고려하는 환자에서 엡스타인-바 바이러스 혈청 상태 평가의 유용성은 성인에서는 제한적이며 소아 환자에서 고려될 수 있을 것이다.27

또한, 6,585명의 염증성 장질환 환자를 대상으로 림프종 발생을 분석한 국내의 한 다기관 연구에서 림프종 발생은 7예(비호지킨 림프종 5건과 호지킨 병 2건)로서 0.1%에서 확인되었는데 티오퓨린에 노출된 환자들에서 림프종의 표준화 발생비는 5.93 (95% CI, 1.61–15.18)로, 유의하게 증가된 위험이 확인되었다.28

한편, 75,673명의 염증성 장질환 환자에서 림프종 발생을 분석한 일본의 한 인구기반 자료분석 연구에서 비호지킨 림프종이 103건이 확인되었으며, 티오퓨린 투여를 받은 환자에서 비호지킨 림프종의 발생 위험은 증가하지 않았다.29,30 이 연구에서 티오퓨린 투여 기간, 일일 티오퓨린 용량, 나이, 질병의 아형에 따른 분석에서도 림프종의 발생률에 통계적으로 유의한 차이는 없었다.30 이와 같은 일본의 염증성 장질환 환자 연구에서 티오퓨린 사용과 림프종 발생위험의 관련성이 없었던 이유로는 일본에서의 비교적 낮은 티오퓨린 사용 용량과 인종간의 유전적 차이 등이 제시된다.30

티오프린 장기 사용에 따른 악성 종양의 발생 위험을 고려한 약제 중단은 약제 지속 사용에 따른 이득 또는 위험을 함께 고려하여야 하며 개별 환자의 상황을 고려한 신중한 접근이 필요하다. 유럽 크론병 및 대장염 학회(European Crohn's and Colitis Organization, ECCO)에서는 이 약제 중단 전략에 대해 제시하고 있는데, 티오퓨린 유지 치료로 장기 관해 상태에 있는 환자에서 객관적인 염증의 징후가 없다면 약제 중단을 고려할 수 있다고 제시한다.31 아울러, 약제 중단 시에는 임상적 관해 상태, 동반 이환 및 약제 관련 감염 및 악성 종양 위험도를 종합적으로 판단하여 결정할 것을 권고하고 있다.31

② 고형암

티오퓨린 사용은 비흑색종 피부암의 위험 증가와 관련이 있다. 이는 6-티오구아닌 광생성물과 활성산소(reactive oxygen species, ROS)의 생성 증가와 관련이 있는 것으로 제시된다.32 비흑색종 피부암의 위험 증가는 티오퓨린 노출 기간에 따라 오즈비(odds ratio) 1.85에서 4.27로 보고되며 1년 이상 사용 시 발병 위험이 높다고 제시된다.33,34 프랑스의 CESAME 그룹에서 수행된 대규모 연구에서 지속 사용시 위험비(hazard ratio)는 5.9, 과거 사용자에서 3.9로 보고되며 이는 티오퓨린의 중단 후에도 비흑색종 피부암의 위험이 증가된 상태로 유지됨을 시사한다.35 이러한 비흑색종 피부암의 위험 증가에도 불구하고, 티오퓨린은 흑색종의 위험은 증가시키지 않는 것으로 제시된다.34,36

한편, 아시아의 염증성 장질환 환자들에서 티오퓨린 사용과 관련한 비흑색종 피부암 위험은 연구마다 일관된 결과로 보고되지 않는다. 북인도지역 5,351명의 염증성 장질환 환자를 대상으로 한 종단 코호트 연구에서는 3개월 이상 티오퓨린을 사용한 환자들 중에서 비흑색종 피부암 발생 예가 없었다.37 한편, 일본에서 수행된 대규모 인구기반 연구에 따르면, 티오퓨린을 사용한 경우, 항TNF제제 병용 또는 병용하지 않음에 상관없이 비흑색종 피부암의 발생률 비율(IRRs)이 증가(각각 IRR 3.39 및 4.03)하였다.29

피부암 발생 위험이 증가하는 대상자들은 피부암 감시를 위해서는 적어도 매년 피부과 검진을 실시해야 한다. 피부암 병력이 있거나 햇볕 노출이 많은 환자와 같은 추가적인 위험 요소가 있는 환자는 더 자주 검진을 받는 것이 필요할 수 있다.38 검진은 특히 햇볕에 자주 노출되는 부위에 주의를 기울이면서 전체 피부 표면을 세심히 조사하는 것을 포함한다. 환자들은 자신의 피부를 정기적으로 자가 검진하는 방법에 대해 교육받는 것이 권장되며 새로 나타나거나 변화하는 병변을 찾고 의심스러운 소견이 있을 경우 즉시 의료진에게 보고하여야 한다.38

비흑색종 피부암 외에도 티오퓨린은 요로계 악성 종양의 위험을 증가시킬 수 있다. 덴마크 연구에서 아자티오프린 사용은 요로계 악성 종양의 2.8배 위험 증가와 관련이 있었으며, 이는 486명의 환자를 대상으로 한 프랑스 코호트 연구 결과(조정 위험비, 2.82; 95% CI, 1.04–7.68)와도 유사하였다.39 덴마크 코호트 연구에서 티오퓨린 사용은 유방암과 여성 생식기계 암 발생 위험 증가와 관련이 없었다.15 한편, Dugué 등은 누적된 아자티오프린 용량이 고등급 자궁경부 이형성증과 관련이 있다고 보고하였지만, 자궁경부암과는 관련이 없었다.40,41 최근의 메타분석에서 현재 또는 과거 면역조절제 치료를 받은 염증성 장질환 환자들에서 자궁경부 이형성증 및 자궁경부암의 전반적인 위험 증가가 보고되었지만, 연구의 수가 제한되어 면역조절제 종류에 따른 분석 결과는 제시되지 못하였다.42

③ 대장신생물 화학예방(Chemoprevention) 효과

이론적으로 면역조절제에 의한 염증 억제 효과는 염증 관련 이형성의 발생을 줄일 잠재력이 있다. Lu 등43이 수행한 메타분석에서 티오퓨린의 화학예방 효과는 크론병에 비해 궤양성대장염 환자에서 더 뚜렷하게 나타났다. 궤양성대장염의 경우, 오즈비는 0.67 (95% CI: 0.45–0.98)이었으며, 크론병의 경우는 유의하지 않았다(OR=1.06, 95% CI: 0.54–2.09). 또한, 임상 기반 및 환자 대조군 연구는 인구 기반 및 코호트 연구에 비해 더 강한 예방효과를 보여 연구의 형식마다 다소 차이를 보였다.43 이와 같이 티오퓨린은 특히 궤양성대장염 환자에서 대장 신생물에 대한 화학 예방 효과가 있는 것으로 보인다. 하지만 결과가 연구 형식마다 일관되지 않으므로 근거에 대한 분명한 결과 도출을 위해 대규모, 전향적 연구가 필요하다.

(2) 메토트렉세이트(methotrexate)

염증성 장질환 환자에서 메토트렉세이트(methotrexate) 사용과 관련된 악성 종양의 위험을 보고한 연구는 없다. 메토트렉세이트의 안전성에 대한 대부분의 자료는 류마티스 관절염 문헌에서 추론된 것이다. 이러한 연구들의 대부분은 메토트렉세이트를 복용하는 류마티스 관절염 환자들과 메토트렉세이트를 복용하지 않는 환자들, 생물학적 제제(항TNF 제제)를 치료하는 환자들, 그리고 일반 인구군 간의 비-호지킨 림프종 발생률에서 차이가 없음을 보여주었다.44-46 한편, 프랑스의 한 전향적 연구에서는 메토트렉세이트를 복용하는 류마티스 관절염 환자들에서 일반 인구에 비해 호지킨 림프종의 발생률이 더 높음을 보고하였다.45 또한, 4,145인-년 동안 노출된 코호트에서 메토트렉세이트를 복용하는 류마티스 관절염 환자들은 일반 인구에 비해 비호지킨 림프종(SIR, 5.1), 흑색종(SIR, 3.0), 폐암(SIR, 3.0)의 발생 위험이 증가한 것으로 보고되었다.47 하지만, 림프종의 위험은 일반적으로 류마티스 관절염 환자들에서 증가하는 경향이 있기에 결과 해석에 주의가필요하며48 이 연구들은 메토트렉세이트를 복용하는 류마티스 관절염 환자들과 일반 인구를 대상으로 분석한 결과이므로, 이 결과들을 염증성 장질환 환자들에게 일반화하는 것은제한적이다.

2. 생물학제제

1) 항TNF 제제(Tumor necrosis factor inhibitors)

현재까지 항TNF 제제와 관련한 암 위험을 보고한 연구들은 포함된 많은 환자들이 과거나 현재에 티오퓨린과 같은 면역조절제의 투여력이 있어 항TNF 제제 치료가 암 위험에 미치는 영향을 규명하는 데에는 다소 제한점이 있다. 과거 수행된 두 메타분석에서 항TNF 제제와 위약을 비교했을 때 악성 종양 발생 위험은 차이가 없었다.49,50 덴마크와 미국의 임상 시험 데이터를 통합 분석한 연구에서도 인플릭시맙(infliximab) 사용과 관련된 암 위험은 증가하지 않았다.51

최근 리히텐슈타인 등이 수행한 다기관 관찰 연구에서 인플릭시맙을 사용한 3,440명의 크론병 환자들을 13년 동안 추적 관찰한 결과, 다른 치료만을 받은 환자들과 비교하여 악성 종양의 위험이 증가하지 않았다(100환자-년 0.69 대 0.71).52 소아에서도 항TNF 제제 치료가 항TNF 제제의 노출이 없는 경우와 비교하여 악성 종양의 발생 비율을 증가시키지 않았다.53

(1) 혈액암

항TNF 제제 치료와 림프종 위험 간의 관련성에 대해서는 불일치하는 연구결과들이 보고되는데, 이는 다수의 연구에 포함된 환자들이 앞에서 언급한 것처럼 과거 또는 현재의 티오퓨린 노출력이 있는 것과 관련 있다고 제시된다. 두 연구에서 티오퓨린 사용과 관계없이 항TNF 제제 단독 사용만으로 림프종 발생 위험은 증가하지 않는다고 보고하였다.54,55 또한, PYRAMID 전향 레지스트리 연구에서 노출 조정 사건율(exposure-adjusted event rate)은 100환자-년 당 0.06으로서 기준 인구보다 낮은 수치이다.56 그러나 최근에 보고된 프랑스의 대규모 인구 기반 연구에서는 티오퓨린 단독 요법과 항TNF 제제 단독 요법(조정된 HR, 각각 2.60 및 2.41; p<0.001) 모두에서 어떤 약물에도 노출되지 않은 환자에 비해 림프종 위험의 경도의 유의한 상승이 있었다.57 이 연구에서 병합 요법 환자의 조정된 위험비(HR)는 6.11(95% CI, 3.46–10.8)로 림프종 위험이 현저하게 증가하였으며, 티오퓨린 또는 항TNF 제제 단독 사용보다 더 컸다.57

Siegel 등54이 보고한 과거의 메타분석에서는 항TNF 제제로 치료받은 환자들에서 비호지킨 림프종의 표준화 발생비(SIR)가 3.23 (95% CI, 1.5–6.9)로 보고되었는데 분석에 포함된 대부분의 환자들이 면역조절제 치료 경험이 있었다. 이후 보고된 연구에서도 항TNF 제제와 티오퓨린의 병용 치료가 림프종 위험 증가와 관련성이 있다고 제시되었다.55,58

이상의 결과를 요약하면 염증성 장질환 환자에서 항TNF 제제 단독 치료와 림프종 발생위험은 일부를 제외한 대부분의 연구에서 관련성이 확인되지는 않아, 둘 간의 관련성은 없거나 높지는 않을 것으로 추정된다.

(2) 고형암

청구 자료를 기반으로 한 미국의 한 연구에서 염증성 장질환 환자에서 항TNF 제제 치료가 흑색종의 위험을 증가(오즈비 1.9 [95% CI, 1.1–3.3])시키며, 특히 장기간 사용시에 그 위험도는 더욱 증가(오즈비 3.93 [95% CI, 1.82–8.50])하였다.34 또한, 캐나다 Manitoba의 인구기반 연구에서도 항TNF 제제의 사용은 흑색종의 위험비 증가 (HR) (4.1 [1.32-12.73])와 관련이 있었고 항TNF 제제를 중단한 경우 위험은 증가하지 않았다.59 한편, 다른 연구들에서 항TNF 제제 치료와 흑색종 위험간의 유의한 관련성이 확인되지 않았다.60,61 항TNF 제제의 사용과 흑색종의 위험과 관련한 연구들은 일관된 결과를 보고하지는 않지만, 관련성을 보고한 일부 연구들이 있으므로 이에 대한 주의가 필요하겠다.

한편, 미국과 일본의 청구 자료 기반의 연구에서 항TNF 제제 단독 치료는 비흑색종 피부암 발생 위험 증가와 관련이 없다고 보고되었지만,29,34 캐나다 Manitoba 연구에서는 항TNF 제제 사용 환자에서 비흑색종 피부암 중에서 기저세포암의 위험이 위험비 1.76 (1.08–2.87)로 증가하는 것이 보고되었다.59 앞서 기술한 흑색종과 마찬가지로 항TNF 제제 치료와 비흑색종 피부암의 관련성이 보고되고 있다. 다른 고형암에 대해서는, 항TNF 제제 치료가 염증성 장질환 환자에서 유방암, 자궁경부암 또는 다른 고형암의 위험을 증가시키지 않는 것으로 보고되었다.40,62

(3) 대장신생물 화학예방 효과

항-TNF 제제는 TNF-α 및 베타-카테닌 같은 단백의 억제, 염증 세포의 사멸 유도, 그리고 항돌연변이 작용을 통한 항종양 작용이 제시되며 동물 모델에서의 대장 종양 형성 감소도 보고되었다.63 동물 모델에서의 이러한 결과에도 불구하고, 염증성장질환 환자에서 항TNF 제제의 화학예방 효과는 연구들 간에 일관된 결과를 보이지는 않았는데64 이러한 결과의 이유는 질병 및 환자의 특성에 따라 이 약물의 반응이 다르기 때문으로 추정되며 추가 연구가 필요하다.

2) 항integrin 제제(Anti-integrins)

나탈리주맙(natalizumab)은 α4 integrin subunit을 표적으로 하는 재조합 인간화 IgG4 단일 클론 항체이다. α4 integrinsubunit에 결합하여 백혈구의 장내 부착과 이동을 차단하여 염증을 억제한다. 한편, 베돌리주맙(vedolizumab)은 α4β7 integrin을특이적으로 표적하는 인간화 단일 클론 항체로 백혈구가 장 점막으로 이동하는 것을 제한하여 장관의 염증을 감소시킨다.65 나탈리주맙은 2008년 1월 크론병 치료제로 미국 식품의약품안전청(Food and Drug Administration, FDA)에서 승인되었지만, 진행성 다발성 백질뇌병증(progressive multifocalleukoencephalopathy, PML)의 위험으로 임상에서 거의 사용되지 않았다. 베돌리주맙은 2014년에 FDA에서 크론병 및 궤양성대장염 치료제로 승인을 받았다. 이들 항integrin 제제의 암 위험을 분석한 메타분석에서 장관 특이적 약물인 베돌리주맙과 전신적 작용을 하는 나탈리주맙 제제는 악성 종양의 위험을 증가시키지 않았다.66 베돌리주맙에 대한 두 연구에서는 위약 또는 항TNF 제제 치료와 비교했을 때 악성 종양 발생률이 증가하지 않았다.67,68 또한, 2009년부터 2013년까지 베돌리주맙에 대한 6건의 임상시험 자료를 통합 분석한 연구에서 베돌리주맙을 투여 받은 2,830명의 환자들에서 4,811인-년의 노출동안 베돌리주맙 사용에 따른 악성 종양 위험 증가의 증거는 없었다.69

3) 항interleukin 제제(Anti-interleukin [IL]-12/IL-23)

우스테키누맙(Ustekinumab, anti-interleukin [IL]-12/23 p40 subunit)은 IL-12와 IL-23의 p40 subunit 단백질에 특이적으로 결합하는 인간 단일클론 항체로서 이 사이토카인들이 면역 세포 표면의 수용체와 상호작용하는 것을 억제한다. IL-12와 IL-23의 차단은 T-helper 세포(Th1 및 Th17 세포)의 활성화 및 분화로 이어지는 신호 전달 경로를 방해하며 염증 반응의 감소에 관여한다.65 우스테키누맙은 FDA에서 2016년에 크론병, 2019년에 궤양성대장염 치료제로 승인된 약제로 이 환자군에서의 악성 종양 위험에 대한 장기 추적 자료는제한적이다.

우스테키누맙의 안전성은 주로 건선 환자들의 자료에서 추론되며, 건선 자체는 비흑색종 피부암 발병 위험이 높은 질환이기도 하고 건선에 대한 광선 치료도 그 위험도를 높이므로 연구자료 해석에 주의가 필요하다.70 Fiorentino 등71은 중첩 환자-대조군 분석(nested case-control analysis)에서 우스테키누맙 투여가 건선환자에서 악성 종양의 위험을 증가시키지 않음을 보고하였다. 또한, 다른 건선 코호트에 연구에서도 질환과 관련하여 발병 위험이 높은 비흑색종 피부암 위험을 제외하고는 악성 종양 위험이 증가하지 않음이 보고되었다.70,72 한편, 크론병에 대한 3상 임상시험에서는 악성 종양 빈도는 건선 환자에서 관찰된 것과 유사하였다.73 또한, 우스테키누맙을 투여 받은 122명의 난치성 크론병 환자에서 생물학적 제제를 투여 받은 중앙 27개월의 추적기간 동안에 악성 종양은 발생하지 않았다.74 궤양성대장염 환자에서 진행된 3상 임상시험에서도 위약군 대비 우스테키누맙 사용에 따른 암 발생 위험 증가 소견은 없었다.75 또한, 궤양성대장염 환자의 최대 4년까지의 추적 연구에서도 이 약제사용에 따른 암 발생 관련 새로운 안전성 이상소견은 없었다.76

3. 새로운 소분자 제제

1) 야누스 키나제 억제제(Janus kinase inhibitor [JAK] inhibitors)

(1) 토파시티닙(Tofacitinib)

토파시티닙(Tofacitinib)은 경구투여의 범 JAK 억제제 (pan-Janus kinase inhibitor)로, JAK1, JAK2, JAK3를 강하게 억제하며, TYK2는 상대적으로 약하게 억제한다. JAK은 선천성 및 적응성 면역 반응에서 중심적인 역할을 하며 염증성 장질환의 발병 기전에 관여하는 대부분의 사이토카인들은 JAK/STAT 경로를 통해 신호를 전달한다.65 JAK/STAT 경로의 차단은 여러 사이토카인의 활성을 억제한다.

토파시티닙은 2018년 유럽의약품청(European Medicines Agency, EMA) 및 미국 FDA에서 중등도에서 중증의 활동성 궤양성대장염 치료제로 승인되었다. 토파시티닙의 궤양성대장염 임상 프로그램(2개의 3상 유도 연구, 1개의 3상 유지 연구 및 진행 중인 공개 라벨 장기 연장 연구)의 통합 분석 보고에서 6.8년의 추적 기간 동안 토파시티닙을 투여받은 1,124명의 환자 중 20명에서 악성 종양이 발생(발생률 [100 환자-년의 노출당 암 발생 환자 수] 0.75, 95% CI 0.46–1.16)하였다.77암 발생 20예 중 17예는 10 mg 하루 2회 투여군이었으며,악성 종양 유형에 대한 군집화는 없었고, 발생률은 코호트의추적기간 동안 안정적으로 유지되었다.77 또한, 최근에 토파시티닙의 글로벌 임상 프로그램에 참여한 궤양성대장염 환자들의 안전성 분석 연구가 보고되었는데 최대 9.2년의 약물 노출환자가 포함되었다. 연구에 포함된 1,157명 중 938명(81.1%)은 토파시티닙 10 mg 하루 2회 투여 환자였고 552 (47.7%)명은 토파시티닙 2년 이상 투여 환자였다. 총 3,202인-년의 노출 동안 비흑색종 피부암을 제외한 악성 종양과 비흑색종 피부암 발생율은 각각 0.88 (0.59–1.26)과 0.71 (0.45–1.07)로 암 발생과 관련한 새로운 안전성 이상소견은 없었다.78

한편, 적어도 한 개 이상의 심혈관질환 위험 요인이 있는 50세 이상의 류마티스 관절염 환자를 대상으로 시행한 대규모 무작위 안전성평가 임상시험(ORAL Surveillance 시험)에서는 중앙값 4년의 추적 관찰 기간 동안 비흑색종 피부암을 제외한 암 발생률은 토파시티닙 투여 군에서 4.2%로서 항TNF 제제 투여군의 2.9%에 비해 더 높았다.79 산출된 위험비는 1.48 (95% CI 1.04–2.09)로서 임상시험의 비열등성 기준을 충족하지 못하였다.79 연구에서 제시된 암 발생의 고위험군으로는 65세 이상의 연령, 흡연자, 만성폐쇄성폐질환자 등이 포함되었다.79

이 결과는 심혈관 위험 요인을 동반한 50세 이상의 류마티스관절염 환자에서 도출된 결과이므로 이 결과를 궤양성대장염에 적용하는 것에는 다소 제한이 있겠지만, 이 연구결과가 보고된 후로 FDA는 야누스 키나제 억제제 사용자에서 암 발생 위험 증가를 포함하는 박스형 경고(boxed warning)를 발행하였으며 현 시점에서는 주의가 필요하겠다. ORAL Surveillance 임상연구는 범 JAK 억제제인 토파시티닙을 대상으로 시험이 진행되었고 다른 야누스 키나제 억제제에서 비슷한 큰 규모의 임상시험으로 직접 비교된 적은 없지만 야누스 키나제 1과 2 (JAK1 and JAK 2) 억제제인 바리시티닙(baricitinib)과 선택적 야누스 키나제 1 (JAK1) 억제제인 유파다시티닙(upadacitinib)을 포함하는 야누스 키나제 억제제에 대해서 박스형 경고를 부여하였다.80

(2) 유파다시티닙(Upadacitinib)

유파다시티닙(Upadacitinib)은 선택적 야누스 키나제 1 (JAK1) 억제제로 미국 FDA에서 궤양성대장염과 크론병에 대해 각각 2022년과 2023년에 승인되었다. 3상 임상 시험에서 유파다시티닙은 위약군 대비 암 위험 증가는 확인되지 않았지만, 약제의 장기 안전성에 대한 자료가 더 필요하다.81,82 한편 최근 보고된 평균 나이 43세인 궤양성대장염 환자 1,308명에 대한 3상 공개 연장 연구에서도 15 mg 또는 30 mg 투여군에서 2,350인-년의 노출 동안 암 발생 관련 위험 증가는 확인되지 않았다.83

(3) 필고티닙(Filgotinib)

필고티닙(Filgotinib)은 선택적 야누스 키나제 1 (JAK1) 억제제로 2021년 유럽의약품청에서 궤양성대장염 치료제로 승인되었다. SELECTION 임상시험에서 필고티닙은 위약군에 비해 암 위험 증가는 없었으며,84 최근 보고된 공개 연장 임상 시험(SELECTIONLTE)의 중간 보고에서도 필고티닙 200 mg을 투여 받은 871명의 환자의 2,055인-년의 노출 동안 악성 종양 위험 증가는 확인되지 않았다.85 이와 같이 필고티닙은 비교적 단기 추적연구에서는 악성 종양의 위험증가와 관련이 없었으며 향후 장기 추적 연구가 필요하다.

2) 스핑고신 1-인산 수용체 조절제(Sphingosine-1-phosphate [S1P] receptor modulator)

스핑고신-1-인산(Sphingosine-1-phosphate, S1P)은 다섯 가지 알려진 S1P 수용체(S1P receptor) 아형에 결합하여 다양한 생물학적 효과를 나타내는 인지질 분자이다. 오자니모드(Ozanimod)는 림프구 이동에 중요한 역할을 하는 S1P1과 S1P5 수용체에 선택적으로 작용하는 소분자 약물이다.86 오자니모드는 2021년 미국 FDA에서 궤양성대장염 치료제로 승인되었다. 중등도 중증 궤양성대장염 환자를 대상으로 진행한 3상 임상시험에서 오자니모드 투여와 관련성이 의심되는 암 발생은 없었다.87 또한, 무작위 2상 TOUCHSTONE 연구의 공개 라벨 연장연구에서 4년 이상의 추적 관찰 기간 동안 암 발생에 대한 새로운 안전성 이상은 없었다.88 오자니모드는 중단기 임상 시험에서 악성 종양의 위험 증거와 관련된 안전성 이상소견은 없었으며, 추가적으로 장기간의 추적관찰 연구 및 실제 임상자료연구(real world data)가 필요할 것이다.

결 론

크론병과 궤양성대장염은 평생 지속되는 만성 염증성 질환이며, 상당수의 환자에서 유지 치료를 위해 지속적인 면역조절 약물의 투여가 필요하다. 염증성 장질환에 사용되는 면역조절 약물들은 염증을 효과적으로 호전시켜 점막치유를 유도하고 염증 관련 장관암 발생을 감소시킬 수 있지만, 면역억제 작용에 의한 악성 종양 발생 위험도 증가시킬 수 있다.

현재까지의 여러 연구들을 통하여 일부 염증성 장질환 치료제는 특정 암의 위험 증가와의 관련성이 제시되고 있지만 대체로 절대 위험도는 낮으며 대부분의 경우 효과적인 치료의 이점이 잠재적인 위험보다 더 크다고 제시된다. 한편, 최근 새로운 염증성 장질환 치료 약물들이 지속적으로 임상에 사용되고 있다. 각각의 약물마다 안전성과 부작용 양상이 다르게 나타나므로, 임상의는 개별 환자에게 최대의 효과와 안전성을 제공할 수 있는 약물을 선정하는 데에 신중을 기해야 한다. 한편, 드물지만 발생할 수 있는 약물 관련 암 발생 위험을 최소화하기 위해, 장기 사용자에서 임상적 관해 상태, 동반 이환 및 약제 관련 부작용 위험도를 종합적으로 판단하여 약물 중단에 대한 환자와의 공유된 의사결정 과정도 필요하겠다.

Financial support

None.

Conflict of interest

None.

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