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Korean J Gastroenterol  <  Volume 83(5); 2024 <  Articles

Korean J Gastroenterol 2024; 83(5): 208-215  https://doi.org/10.4166/kjg.2024.036
International Evidence-based Kyoto Guidelines for the Management of Intraductal Papillary Mucinous Neoplasm of the Pancreas
Dong Woo Shin
Division of Gastroenterology, Department of Internal Medicine, Hallym University College of Medicine, Hallym University Sacred Heart Hospital, Anyang, Korea
Correspondence to: Dong Woo Shin, Division of Gastroenterology, Department of Internal Medicine, Hallym University College of Medicine, Hallym University Sacred Heart Hospital, 22 Gwanpyeong-ro 170beon-gil, Dongan-gu, Anyang 14068, Korea. Tel: +82-31-380-3709, Fax: +82-31-380-5912, E-mail: delight0618@hallym.or.kr, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2078-3298
Published online: May 25, 2024.
© The Korean Journal of Gastroenterology. All rights reserved.

This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

요약:

1. Introduction

국제췌장학회(International Association of Pancreatology, IAP)의 췌관 내 유두상 점액 종양(intraductal papillary mucinous neoplasm, IPMN) 치료 가이드라인은 2006년에 처음 발표되었으며,1 이후 2012년,2 2017년3에 개정되었다. 2022년 7월 7일 일본 교토에서 가이드라인 개정을 위한 제26회 IAP 회의가 개최되었다. 이 글에서 소개하는 개정된 IPMN 근거 기반 가이드라인4은 체계적인 고찰(systemic review)을 참조하여 다음 다섯 가지 주제: (1) high-risk stigmata와 worrisome feature의 수정,5 (2) 절제하지 않은 IPMN에 대한 추적 프로토콜,6 (3) IPMN의 절제 후 추적,3 (4) 병리 소견,7 그리고 (5) 췌장 낭액의 바이오마커8에 대해 논하였다.

2. Pathological aspects

췌장의 IPMN은 점액을 분비하는 낭성 종양으로 췌장관 원주형 상피의 유두상 성장(papillary growth)이 특징적이다. IPMN은 병리학적으로 저도 이형성증(low-grade dysplasia, LGD), 고도 이형성증(high-grade dysplasia, HGD), 침습성 암종(invasive carcinoma, IC)을 동반할 수 있다. 여러 보고서에서 IPMN with HGD와 IPMN with IC 모두에게 ‘malignancy’라는 용어를 사용하지만, Verona 합의문9에서는 IPMN with IC에게만 ‘malignancy’라는 용어를 사용하도록 권고하였다. 조직학적으로 IPMN은 위형, 장형, 췌장담도형의 3가지 아형으로 분류된다(Fig. 1). 이러한 IPMN 아형은 수술 후 예후와 관련이 있으며, 위형 IPMN 환자들의 예후가 가장 좋고, 췌장담도형 IPMN이 악성화 가능성이 가장 높다.10,11

Figure 1. Morphological findings of IPMN. (A) Gastric type with low grade dysplasia. (B) Intestinal type with high grade dysplasia. (C) Pancreatobiliary type with high grade dysplasia (x20, Hematoxylin and eosin staining).

3. Diagnostic work-up

대부분의 IPMN 환자는 특별한 증상을 호소하지 않지만, 일부에서 복부 팽만, 복부/등 통증, 황달이 동반되기도 한다. IPMN이 의심되는 환자에게 신체검사, 혈액 검사, 복부 전산화 단층 촬영(computed tomography, CT)이나 자기공명영상 (magnetic resonance imaging, MRI) 등의 영상 검사, 내시경 초음파(endoscopic ultrasound, EUS), 초음파 내시경 세침흡인검사(EUS-guided fine needle aspiration, EUS-FNA)로 얻은 췌장 낭종액 세포학적 평가를 시행할 수 있다. 혈액 검사에는 혈청 전혈구 검사(complete blood cell count), 트랜스아미나제, 빌리루빈, 췌장 효소 검사를 포함시켜야 한다. 종양 표지자의 상승, 당뇨병의 새로운 발병이나 악화는 악성 종양이 동반되어 있을 가능성을 시사하기 때문에 암배아 항원(carcinoembryonic antigen, CEA), 탄수화물 항원 19-9 (carbohydrate antigen 19-9, CA19-9), 헤모글로빈 A1c (HbA1c)도 함께 시행해야한다. EUS를 이용하여 췌장 낭종 내부에 HGD이나 IC가 의심되는 소견이 있는지 확인할 수 있으며 조영 증강 EUS (con-trast-enhanced EUS)가 이용되기도 한다. IPMN with HGD/IC의 진단 능력은 MDCT, MRI, EUS 사이에 통계적으로유의한 차이가 없다고 알려져 있다.12 영상 기술의 발전에도불구하고 IPMN을 포함한 췌장 낭성 병변의 진단 정확도는 47-78%, HGD/IC의 예측력은 73–97% 수준이다.13 MRI와 EUS는 방사선 노출을 피할 수 있다는 장점이 있는 반면 비용이비싸며, EUS의 경우 시술자에 따라 진단 능력에 큰 차이를보일 수 있다. EUS-FNA로 얻은 췌장 낭종액의 세포 검사 민감도는 28.7% (4.8–61.5%)로 매우 낮지만,14 점액, CEA, 관련 돌연변이 등을 확인할 수 있다. EUS-FNA로 인해 낭종액이 복강으로유출되거나 바늘이 통과한 자리에 종양이 파급될지 모른다는우려가 있었으나 0.3%로 아주 드문 합병증이다.15 췌장 낭종액으로 세포학적 평가를 할 수 있지만 CT나 MRI에서 high-risk stigmata가 명백할 때는 EUS-FNA를 시행하는 대신 수술적절제를 우선적으로 고려해야 한다. 내시경적 역행성 담췌관조영술(endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP)은 황달이 동반된 환자에서 담도 배액 목적으로 시행된다. ERCP중 얻은 췌장액으로 세포학적 검사를 해볼 수 있지만 HGD/IC진단에 대한 민감도가 낮고(10–50%), 췌장염 발생 가능성이 있어 권고되지 않는다.16,17 IPMN의 잔단에서 양전자 방출 단층촬영(positron emission tomography-CT, PET-CT)의 유용성에 대한 연구는 많지 않으나, 표준화된 흡수 값(standardized uptake values)의 최대치를 1.3–3.0으로 정했을 때 HGD/IC 감별의 민감도가 62–82%, 특이도가 71–100%로 알려져 있다.18-20

4. High-risk stigmata of IPMN

IPMN의 high-risk stigmata는 다음 네 가지로 정의된다: (1) 췌장 두부의 IPMN으로 인한 폐쇄성 황달, (2) 조영 증강되는 5 mm 이상의 벽 결절(mural nodule) 또는 종괴(solid component), (3) 10 mm 이상의 주췌관 확장, (4) 췌장 낭종액 세포검사 결과 suspicious or positive result (‘high-grade dyspla-sia’ or ‘adenocarcinoma’) (Fig. 2). IPMN 환자에서 폐쇄성황달이 흔하지는 않지만, 존재한다면 HGD/IC의 강력한 예측인자로, 민감도는 75–83%, 특이도는 61–65%이다.21,22 폐쇄성황달이 동반된 IPMN은 증상을 호전시키고 HGD/IC로의 진행을 막기 위해 수술적 절제를 시행해야 한다. 벽 결절은 낭종벽에 돌출된 비침습성 병변인데 반해 종괴는 췌장 실질 내의병변으로 IC 또는 동반된 췌장암이 있을 가능성이 있다. CT나MRI에서 벽 결절의 크기는 ‘최대 직경’으로 측정하지만, EUS에서는 ‘너비’나 ‘최대 직경’이 아니라 ‘높이’로 측정해야 한다.23 HGD/IC를 예측하기 위한 벽 결절 크기의 임계값에 대해서는논란이 있다. 이전 2017년 가이드라인3과 유럽 지침 201824에서설명한 바와 같이, 조영 증강되는 5 mm의 벽 결절은 73–100%의 민감도와 73–85%의 특이도를 보여 좋은 임계값으로 받아들여져 왔지만, 벽 결절이 항상 HGD/IC로 진행되지는 않기 때문에 해석에 주의를 요한다. 최근 노모그램을 제시했던 연구에서는 5 mm 벽 결절의 odds ratio가 1.19–3.16이라고 보고했다.23,25-27 가이드라인을 개정하면서 high-risk stigmata의 조영되는 벽 결절 기준을 10 mm 이상으로 수정하려는 논의가 있었으나 근거가 부족해 2017년 지침과 동일하게 5 mm 이상으로 남겨두었다.3

Figure 2. Algorithm for the management of suspected BD-IPMN.

5. Worrisome features of IPMN

IPMN의 worrisome features는 (1) 급성 췌장염, (2) 혈청 CA19-9의 상승, (3) 1년 이내에 새로 진단되었거나 급격히 악화된 당뇨병, (4) 30 mm 이상의 낭종, (5) 5 mm 미만의 조영되는 벽 결절, (6) 두꺼워져 있거나 조영 증강되는 낭종 벽, (7) 5–10 mm의 주췌관 확장, (8) 갑작스러운 췌장관 직경 변화와 동반된 원위부 췌장 실질 위축, (9) 림프절 비대, (10) 연간 2.5 mm 이상의 낭종 크기 증가로 정의되었다.12 개정된 가이드라인에서 worrisome feature는 1년 이내에 새로 진단되었거나 급격히 악화된 당뇨병 항목의 추가, 낭종의 성장률을 연간 2.5 mm 이상으로 수정한 것을 제외하면 이전 가이드라인과 큰 변화가 없다.3 IPMN으로 수술적 절제를 받는 환자 중 약 20%는 급성 췌장염의 과거력이 있다고 알려져 있다. 점액 분비물이나 종양 침범으로 인한 주췌관 폐쇄가 그 원인이며 IPMN으로 인한 급성 췌장염이 반복된다면 수술적 절제를 고려해야 한다. 혈청 CA19-9의 상승(>37 U/L)은 췌장암에 대한 좋은 예측 지표로 IC가 동반된 IPMN 진단의 민감도가 41–74%, 특이도가 85–96%로 보고되었다.23,28,29 최근 연구에서 IPMN 환자 중 25%에서 당뇨가 동반되어 있으며 HGD (risk ratio 1.27)와 IC (risk ratio 1.61)의 위험도를 증가시킨다고 보고하였다.30-33 하지만, 당뇨의 ‘첫 진단’과 ‘급성 악화’에 대한 구체적인 기준이 없어 추후 논의가 필요하다.5 두꺼워지거나 조영 증강된 낭종 벽은 모호한 위험 인자로 측정 방법이나 HGD/IC를 예측할 수 있는 임계치가 정해지지 않았다. 단, 하나의 보고서34에서 EUS 상 낭종 벽의 두께가 2.5 mm로 두꺼워져 있다면 HGD/IC 예측의 odds ratio가 3.51이라고 보고한 바 있다. 갑작스러운 췌장관 직경 변화와 동반된 원위부 췌장 실질 위축,22,35 림프절 비대22,36는 개정된 가이드라인에서도 worrisome feature로 남아있지만, 근거가 충분하지 않다. IPMN의 성장 속도가 HGD/IC로의 진행을 예측하는 지표인지를 분석한 연구에서 연간 2.5 mm의 증가가 가장 흔하게 보고되어 새로운 가이드라인에 반영되었다.37-39

6. Multiple worrisome features

여러 개의 worrisome feature가 동시에 존재한다면 하나만 있는 것보다 HGD/IC의 위험도가 높아진다(additive effect).40 Zelga 등41은 worrisome feature의 수가 증가함에 따라 HGD/IC의 위험이 단계적으로 증가하여, 각각 1개, 2개, 3개의 worrisome feature가 있을 때 HGD/IC의 발생 위험도가 22%, 34%, 59%로 증가하며, 4개 이상일 때는 100%에 이른다고 보고하였다.

7. Investigations of molecular markers in liquid biopsy samples

현재까지 CA19-9 외에 HGD/IC를 예측할 수 있는 신뢰할만한 혈청 바이오마커가 없는 실정이다. IPMN 환자를 대상으로 한 혈청 microRNA와 circulating cell-free DNA 연구들이 발표되었고 GNAS 돌연변이는 각각 32%, 72%에서, KRAS 돌연변이는 6%와 0%에서 관찰되었다.42,43 췌장 낭액 분석을 이용한 IPMN 진단의 민감도와 특이도는 KRAS and/or GNAS의 돌연변이가 79%와 98%, CEA (>192 ng/mL)가 58%와 87%, 글루코스(<50 ng/dL)가 93%와 89%였다.44-47 췌장 낭액의 CEA에 대한 연구가 많았지만 IPMN 환자 중 30%에서 수치가 낮고, 이형성의 정도와 상관관계가 없는 것으로 보인다. TP53, SMAD4, CDKN2A, PIK3CA 돌연변이는 HGD/IC 진단에 대한 민감도는 낮지만(9–39%), 특이도는 높다(92–98%).8 KRAS나 GNAS가 없는 VHL 돌연변이는 99%의 민감도로 장액성 낭성 종양과 연관되어 있다.44-47 췌장 낭액을 이용한 분자 바이오마커 분석은 IPMN을 포함한 췌장 낭성 병변의 치료 계획을 세우는 데 도움이 될 수 있지만, 이 결과에 의해 치료 계획이 변경될 수 있는 환자에게 제한적으로 EUS-FNA를 시행해야 한다.

8. Resection for IPMN

개정된 가이드라인에서 IPMN의 수술을 결정하는 원칙은 2017년 가이드라인과 차이가 없다. BD-IPMN은 대개 부분 췌장 절제술로 완전히 제거할 수 있다. IC가 의심될 때는 림프절 절제술을 동반한 광범위한 췌장절제술을 시행해야 하며, IC의 가능성이 낮을 때는 중간 췌장절제술이나 비장 보존 원위 췌장절제술과 같은 장기 보존 췌장절제술을 선택할 수 있다. 동결 절편 결과 수술 절제면에 IC 또는 HGD가 있다면 추가 절제가 권장된다.48,49 절제면에서 정상 상피나 LGD 소견을 보인다면 추가 절제는 불필요하다.50,51 절제면에서 colloid HGD/IC가 관찰된다면 추후 악화될 가능성이 낮은 반면, 관상형(tubular type) 암을 보이면 진행이 빠른 경향이 있다.52,53

9. Surveillance for non-resected IPMN

무증상 BD-IPMN 환자에서 HGD/IC의 누적 발생률은 해마다 증가하며, 5년째 0.94–3.3%, 10년째 2.3–6.6%, 15년 후에는7.6–15.0%로 추정된다. 초기 진단 시 크기가 크거나 주췌관이확장되어 있다면 HGD/IC로 진행할 가능성이 높다.53-55 최근연구에서는 진단 시의 초기 크기에 따라 BD-IPMN의 악성화되는데 걸리는 기간과 비율이 다르다는 것을 보여주었다.6,56 BD-IPMN이 10 mm 미만인 경우 54개월째 4.8%의 환자에서, 10–20 mm인 경우 55개월째 10%에서, 20–30 mm인 경우 23개월째 48.8%에서 worrisome feature의 진행 소견을 보였다. 따라서, 개정된 가이드라인에서 다음과 같이 세가지의 크기분류에 따른 BD-IPMN의 감시 프로토콜을 제시하였다; (1) BD-IPMN이 20 mm 미만인 경우, 첫 6개월째 한 번, 그 다음부터 18개월마다, (2) 20–30 mm인 경우, 6개월마다 두 차례, 그다음부터 12개월마다, (3) 30 mm 이상인 경우, 6개월마다 추적검사를 시행(Fig. 2). 최근 연구들56,57에서는 20 mm 미만의BD-IPMN이 5년 동안 크기 변화가 없는 경우, 75세 이상 환자에서 3 cm 미만의 낭종이 5년 동안 변화가 없는 경우, 65세이상 환자에서 1.5 cm 미만의 낭종이 크기 변화가 없는 경우추적 중단을 고려할 수 있다고 하였다. 반면, 다른 연구55에서는 15 mm 미만의 BD-IPMN을 가진 732명의 환자들을 감시하는과정에서 22명이 췌장암으로 진단되었고, 췌장암의 누적 발생률은 5년째 2.2%, 10년째 4.6%, 15년째 7.4%였다. 이 연구에서 주목할 점은, 22명의 췌장암 환자 중 14명은 췌장암이 동반된(concomitant) 경우였고, 나머지 8명은 carcinomas derived from IPMN으로 진단되어 작은 BD-IPMN에서도 5년 이상의 장기 감시가 필요하다고 주장하였다. 크기가 작고 변화가 없는 BD-IPMN이 HGD/IC로 진행할 가능성이 낮다는 점에는 동의하지만, BD-IPMN과 별개로 췌장암이 발생할 수 있다는 점을 우려하였다. 따라서, 개정된 가이드라인은 5년 감시 이후에도 크기가 작고 변화가 없는 BD-IPMN에 대해 더 많은 증거가 쌓일 때까지 ‘감시 중단’ 또는 ‘감시 계속’ 두 가지 옵션을 선택할 수 있다고 하였다. 대부분의 환자들이 증상이 동반되지 않는 작은 BD-IPMN으로 진단되기 때문에 이 결정은 특히 중요하다. 평생 감시는 환자의 건강 관리 비용 지출을 크게 증가시킨다. 5년 이상 high-risk stigmata나 worrisome feature 없이 2 cm 미만으로 크기 변화를 보이지 않은 환자들에게 감시 중단을 고려할 수 있다. 또한, 수술이 적합하지 않거나 기대 수명이 10년 미만인 환자들에게서 감시 중단이 고려되어야 한다.6 노인 환자들에게 감시를 계속할 것인지는 전신 상태, 동반 질환, 기대 수명, 그리고 환자의 선호도를 종합적으로 고려하여 결정해야 한다.

10. Surveillance after resection of IPMN

수술 절제면에서 암세포가 없었던 IPMN 환자도 잔여 췌장에서 ‘임상적으로 중요한 잔여 췌장 병변(clinically significant remnant pancreatic lesions)'이 생길 수 있어 주의를 요한다.58,59 ‘임상적으로 중요한 잔여 췌장 병변’의 5년 누적 발생률은 10% (0–21%)이며 5년 이후에도 계속 증가한다고 알려져 있다.58-61 수술 병리 소견 상 HGD가 있거나 췌장선암 가족력이 있는 경우 임상적으로 중요한 잔존 췌장 병변 발생의 위험도가 높은 것으로 알려져 있다.62-64 따라서, 수술적으로 절제된 모든 IPMN 환자들은 ‘임상적으로 중요한 잔여 췌장 병변’의 발생 가능성이 있으며, 5년 동안 위험도가 계속 증가하므로 감시를 지속해야 한다. 비침습성 병변으로 전체 췌장절제술을 받은 환자에서는, 수술 후 5년간 재발이 없으면 감시 중단을 고려할 수 있다. ‘임상적으로 중요한 잔여 췌장 병변’의 가능성을 예측하는 영상 소견은 고형 종양(solid mass), 주췌관 확장, 낭종의 크기 증가가 있다.58,65,66 잔여 췌장에서 임상적으로 중요한 병변을 찾아내기 위해서는 위험 요인이 있는 환자의 경우 6개월마다, 위험 요인이 없는 환자는 12개월마다 MRI, CT, 또는 초음파 내시경이 권장된다(Fig. 2).

해설: 건강 검진의 활성화와 영상 의학 기술의 발전으로 IPMN을 포함한 췌장 낭성 종양이 우연히 발견되는 경우가 많다. 대부분의 IPMN 환자는 증상이 없으며 복부 CT를 촬영하는 환자의 1.2–2.6%, MRI를 촬영하는 환자의 2.4–49.1%에서 발견된다.67-71 급성 췌장염이나 외상의 과거력이 있다면 가성 낭종의 가능성을 우선적으로 고려해야 하며, 주췌관과 연결된 5 mm 이상의 췌장 낭종은 BD-IPMN (branch-duct IPMN)으로 간주된다. 폐쇄성 병변 없이 주췌관이 분절형, 미만형으로 5 mm 이상 늘어나 있을 때 MD-IPMN (main-duct IPMN)을 의심할 수 있다. BD-IPMN과 MD-IPMN이 혼재할 때 혼합형 IPMN으로 진단한다.1 IPMN은 전암성 병변으로 간주되며 절제된 BD-IPMN과 MD-IPMN에서 HGD/IC가 발생할 확률은 각각 31% (15–48%)와 62% (36–100%)로,3 MD-IPMN에서 BD-IPMN보다 HGD/IC의 발생 위험이 현저히 높다. EUS를 시행하여 췌장 낭종 내부에 HGD/IC가 있는지 확인할 수 있으며 조영제를 사용한 조영 증강 EUS가 이용되기도 한다.

개정된 가이드라인을 2017년 가이드라인과 비교해 보면 기존에 기술되었던 세 가지 high-risk stigmata (폐쇄성 황달, 조영 증강된 5 mm 이상의 벽 결절 또는 종괴, 10 mm 이상의 주췌관 확장)은 그대로 유지되었고, 췌장 낭종액 세포 검사 결과 suspicious or positive result (‘high-grade dysplasia’ or ‘adenocarcinoma’) 소견이 새로 추가되었다. Worrisome feature는 1년 이내에 새로 진단되었거나 급격히 악화된 당뇨병 항목의 추가, 낭종의 성장률을 연간 2.5 mm 이상으로 수정한 것을 제외하면 이전 버전과 큰 변화가 없었다. 또한, 절제하지 않은 IPMN의 감시 프로토콜을 (1) BD-IPMN이 20 mm 미만인 경우, 첫 6개월째 한 번, 그 다음부터 18개월마다, (2) 20–30 mm인 경우, 6개월마다 두 차례, 그 다음부터 12개월마다, (3) 30 mm 이상인 경우, 6개월마다 추적 검사를 시행하도록 단순화하였다. 또한, 5년 간의 추적 후에도 변화가 없는 BD-IPMN에 대해 ‘감시 중단’ 또는 ‘감시 계속’ 두 가지 옵션을 제시하였다. IPMN은 영상 소견 뿐 아니라 환자의 전신 컨디션, 동반 질환, 기대 수명, 그리고 선호도를 종합적으로 고려하여 수술을 신중하게 결정해야 한다.

IPMN은 매우 다양한 자연 경과와 예후를 보이기 때문에 추적 검사법, 간격에 논란이 있다. 본 가이드라인 외에도 췌장 낭성 종양의 진단 및 치료에 대한 다양한 국제 가이드라인(2018년 European Study Group on Cystic tumours of the Pancreas guideline,24 2018년 American Gastroenterological Association guideline72 등)이 있다. 이 가이드라인은 전문가의 권고가 많은 부분을 차지하고 있기 때문에 악성화 위험 인자, 치료 및 관리 전략에 다소 차이가 있어 추가 연구가 필요하다. 실제 임상 상황에서는 고령이거나 기저 질환을 동반한 환자의 치료 방향을 결정할 때 많은 고민을 하게 되며 췌장암 발생의 위험도와 수술의 위험성을 균형 있게 평가해야 한다. 다양한 국제 가이드라인을 숙지하고, 병변의 악성화 위험도, 환자의 연령, 낭성 종양의 위치, 수술 위험도 등을 종합적으로 고려하여 수술적 치료 및 추적 관찰을 결정해야 한다. 향후 한국인의 임상 데이터가 축적되어 우리나라 실정에 맞는 가이드라인이 만들어지기를 기대한다.

Article

International evidence-based Kyoto guidelines for the management of intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas. (Pancreatology 2024;24:255-270)

Financial support

None.

Conflict of interest

None.

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