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Korean J Gastroenterol  <  Volume 83(4); 2024 <  Articles

Korean J Gastroenterol 2024; 83(4): 133-142  https://doi.org/10.4166/kjg.2023.119
Bile Acid Diarrhea
Hee Jin Kim, Hyun Jin Kim
Department of Internal Medicine, Gyeongsang National University Changwon Hospital, Gyeongsang National University College of Medicine, Changwon, Korea
Correspondence to: Hyun Jin Kim, Department of Internal Medicine, Gyeongsang National University Changwon Hospital, Gyeongsang National University College of Medicine, 11 Samjeongja-ro, Seongsan-gu, Changwon 51472, Korea. Tel: +82-55-214-3710, Fax: +82-55-214-3250, E-mail: imdrkim@naver.com, ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3853-0229
Received: October 4, 2023; Revised: December 17, 2023; Accepted: December 18, 2023; Published online: April 25, 2024.
© The Korean Journal of Gastroenterology. All rights reserved.

This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
Abstract
Diarrhea is a very common gastrointestinal symptom, and the presence of higher concentrations of bile acid in the colon leads to bile acid diarrhea (BAD). In BAD patients, a portion of bile from the small intestine that is normally controlled by enterohepatic circulation is present at a high concentration in the lumen of the large intestine, resulting in increased motility and secretion of the large intestine. The prevalence of BAD is estimated to be 1–2% of the general population, and it comprises one-third of the instances of diarrhea-predominant irritable bowel syndrome. The clinical symptoms of BAD include chronic diarrhea, increased frequency of defecation, urgency to defecate, fecal incontinence, and cramping abdominal pain. The pathophysiology of BAD has not yet been fully elucidated. However, recent studies have reported increased intestinal permeability, shortened intestinal transit time, and changes in the intestinal microbial community to be the possible causes of BAD. Although fecal and serum bile acid tests are widely used for diagnosis, new test methods that are non-invasive, inexpensive, and have high sensitivity and specificity are needed at various institutions to facilitate the diagnosis. The selenium homo-tauro-cholic acid (SeHCAT) test is the gold standard for BAD diagnosis and severity assessment. The validation of several other serum markers, such as 7-hydroxy-4-cholesten-3-one (serum 7αC4) and the fibroblast growth factor 19 (FGF19) for use in clinical practice is ongoing. Although bile acid sequestrants are the mainstay of treatment, the development of drugs that are more effective and have better compliance is required. Farnesoid X receptor (FXR) agonists are showing promising results.
Keywords: Bile acids and salts; Diarrhea, chronic; Physiopathology; Diagnosis; Treatment; 23-seleno-25-homotaurocholic acid (SeHCAT)
서 론

담즙산(bile acid)은 장으로부터 흡수된 콜레스테롤이 간에서 다양한 효소의 합성반응을 거치면서 합성되어 담관을 통해 배출되는 물질로, 소장 내에서 소화와 지질의 흡수에 중요한 작용을 한다.1 일차와 이차 담즙산으로 구분하며, 일차 담즙산에는 cholic acid (CA)와 chenodeoxycholic acid (CDCA)가 있으며, 간에서 합성되어 지방과 지용성 단백질의 가용화(solubilization)와 흡수를 돕는다. 이차 담즙산은 deoxycholic acid (DCA), lithocholic acid (LCA), ursodeoxycholic acid (UDCA)이며, 일차 담즙산(CA, CDCA)이 위장관 내부에서 장내세균에 의해 변화된 형태이다. 담관에서 분비된 담즙산의 95%는 말단 회장에서 재흡수되어 다시 간으로 이동하는, 장간순환(enterohepatic circulation)을 통해 대부분 재사용되며, 하루에 0.5 g 이하의 소량만이 대장으로 이동한다.2

담즙산 설사(bile acid diarrhea)는 대장 내강 내에 담즙산이 높은 농도로 존재하여, 대장의 운동성과 분비가 증가된 상태이다.3 유병률은 일반 인구의 약 1–2%로 알려져 있다.4 임상 양상으로는 만성 설사, 배변 횟수 증가, 배변 절박감(defecation urgency), 변 실금, 경련성 복통(abdominal cramping) 등의 증상을 나타낸다. 담즙산 설사의 병태생리는 일차성과 이차성으로 나누기도 하고, 1–4형의 4가지 형태로 나눌 수도 있다.5 1형과 3형은 다른 질병이나 상태에 의한 이차성으로 발생하는 것이며, 2형은 일차성으로 음성 피드백 장애에 의한 담즙산의 과도한 생성 때문에 발생한 경우이다.6

본 고에서는 다양한 연구에도 불구하고 아직까지 임상적으로 명확하지 않은 담즙산 설사의 병태 생리, 진단, 치료에 대해 최근까지의 연구를 정리하고 임상적인 중요성을 알아보고자 한다.

본 론

1. 정상적인 담즙산의 합성, 분비, 순환

담즙산은 크게 일차와 이차 담즙산으로 나뉜다. 일차 담즙산은 간에서 콜레스테롤로부터 직접 합성되는 담즙산으로 CA와 CDCA를 의미한다. 대부분의 일차 담즙산은 간세포 내의 cytochrome P450 효소에 의한 고전적 경로(classical pathway)를 통해 합성되는데, 간세포에서 일차 답즙산을 합성하는 고전적 경로의 반응 속도를 결정하여 답즙산 합성의 조절에 중요한 역할을 하는 효소는 cholesterol 7α-hydroxylase(CYP7A1)이다.7 간내에서 합성된 담즙산은 glycerine, taurine과 결합(conjugation)하여 담즙산염(bile acid salt)이 되고, 담즙산염 수송 펌프에 의해 담모세관(bile canaliculus)으로 분비된 후, 담즙의 형태로 담낭에 저장된다. 저장된 담즙은 식사 후 지방을 유화하고(emulsify) 지방의 흡수를 돕기 위해 십이지장으로 분비되고 장관을 따라 이동하게 된다. 분비된 담즙산의 최대 95%는 말단회장에서 농도 차이에 의한 확산과 능동수송을 통해 재흡수되어 간문맥을 통해 간으로 되돌아간다. 담즙산은 하루 평균 4–12회의 장간순환을 통해 재사용된다. 회장에서 답즙산은 에너지 소비를 통한 능동 수송인 apical sodium bile acid transporter (ASBT)을 통해 약 95%까지 효과적으로 흡수된다. 회장 장세포 내에서 담즙산은 nuclear farnesoid X receptor (FXR)를 자극하여 섬유아세포성장인자 19 (fibroblast growth factor 19, FGF-19)를 생성하게 한다. FGF-19는 장내분비 호르몬으로 문맥순환(portal circulation)으로 분비되어 간으로 수송되어 표면 단백질인, klotho ß과 상호작용을 하는 FGP receptor 4 (FGF-R4)를 통해 간세포로 능동적으로 이동하게 된다. 간세포 내에서 FGF-19는 small heterodimer protein (SHP)으로 바뀌게 되는데 이것은 속도 결정 효소인 C4를 억제함으로써 간내 담즙산 합성을 감소시킨다. C4는 담즙산 합성 속도의 간접적인 표지자이다.8 혈청 FGF-19와 혈청 C4는 상호적인 관계가 있다고 알려져 있다.9 따라서 FGF-19의 생성은 이러한 음성 되먹임 루프(negative feedback loop)를 통해 담즙산 합성을 억제하게 된다.9

한편 재흡수 되지 못한 나머지 5% 정도의 담즙산은 장내미생물에 의해 탈결합(deconjuation), 탈수산화(dihydroxylation)되어 담즙산의 곁사슬이 변형되는데 이를 이차 담즙산이라고 한다. 이 때 7번 위치의 탄소원자의 탈수산화 반응(dehydroxylase)에의해 CA로부터 DCA가, CDCA로부터 LCA가 만들어지며, CDCA의 7번 위치 탄소원자에 대한 입체이성질체인 UDCA도소량 만들어진다. 이후 장내미생물에 의해 탈결합되어 장에서수동적으로 흡수되거나 분변으로 배설된다. 대장은 확산(diffusion)에 의해 대장에 도달한 최소 50%의 담즙산을 재흡수 하는데 이 과정에서 간으로 돌아가지 못한 소량의 담즙산은 혈청알부민 또는 지단백과 결합하여 전신 순환을 통해 말초조직으로가게 되고, 그곳에서 수용체와 결합하여 다양한 생리 작용을나타낸다. 대장 내 남아 있는 담즙산은 체액과 전해질 분비를자극하고,10 점막 투과성과 대장 운동성을 증가시킨다.11,12

2. 담즙산 설사의 분류 및 병태생리

1) 담즙산 설사의 분류

담즙산 설사는 대장내 답즙산이 증가하게 되는 기저의 원인에 따라 1–4형으로 분류할 수 있다. 1형은 담즙산 재흡수를 방해하는 말단 회장 질환이 있는 경우로 크론병, 회장 절제, 방사선 회장염을 포함한다.5 2형은 일차성 또는 특발성으로, 회장이나 다른 위장관에 명확한 질환 없이 전형적인 담즙산 설사가 있는 경우로, 만성 설사 또는 설사 우세형 과민성 장 증후군을 포함한다.5 3형은 회장 질환 없이 담즙산 재흡수에 영향을 주는 다른 위장관 질환에 의해 발생한 경우로, 소장 세균 과증식(small intestinal bacterial overgrowth), celiac disease, 만성 췌장염 등의 췌담도 질환, 담낭절제술 후 설사를 포함한다.5 4형의 분류는 3형에서 별도의 유형을 떼어내어 일컫는 경우이며, 위장관 내 담즙산 흡수 장애의 명확한 원인 없이 간에서 과도한 담즙산 합성에 의해 발생하며, 고중성지방혈증 또는 metformin 치료하는 경우에서 볼 수 있다.13

2) 특발성 담즙산 설사의 병태생리

특발성 담즙산 설사의 기전이 아직까지 명확하게 규명하지 않았지만, 첫 번째 기전으로 재흡수보다 담즙산 합성에 대한 음성 되먹임 루프의 장애로 인한 담즙산 합성의 증가를 생각해 볼 수 있다.14 회장으로 과도한 양의 담즙산이 유입되면 재흡수되는 양도 증가하지만, 대장으로 이동하는 담즙산의 양도 증가하여 설사를 유발하게 된다. 간에서 FGF-19는 담즙산 합성의 조절자 역활을 하는데, 2형 담즙산 설사(특발성 답즙산 설사)군에서 대조군에 비해 회장 장점막세포에서 FGF-19의 생성이 감소하고, 담즙산 합성 표지자인 혈청 C4의 증가가 동반된다.9 즉 간세포에서 담즙산염 생성이 증가하고 장점막세포에서의 담즙산 흡수가 감소되어 있다는 것이며, 담즙산 설사에서 회장의 면역조직화학 검사에서 FGF-19 mRNA와 SBT mRNA 발현의 감소에 관한 보고가 이를 뒷받침하고 있다.15,16 두 번째 기전은 특발성 담즙산 설사의 1% 미만을 차지하며, 회장 담즙산 수송 단백질, ASBT에 대한 유전자인 SLC10A2 변이로, 담즙산 재흡수의 불능 때문으로 알려져 있다.17-19 세 번째 기전은 GPBAR1 rs11554825, klotho ß rs17618244, FGFR4 rs351855 유전적 변이와 연관되어 있으며, IBS-D 또는 기능성 설사에서의 대장 통과 시간 증가와 관련성이 있다.20-22

3) 담즙산이 장에 미치는 영향

대장 내강 내 담즙산 농도 증가가 대장 운동성 증가, 대장 점막 분비 증가, 대장 염증 정도, 대장 장내 미생물 무리(microbiota) 변화 등에 미치는 영향에 대해서는 비교적 잘 알려져 있다.

대장 내강 내 높은 담즙산의 농도는, 수동 확산으로 대장 점막에 흡수되어, 장신경세포 Takeda G-coupled receptor 5 (TGR5)를 활성화시켜 serotonin을 분비하게 하여, 대장 수축과 chloride 장내 분비를 유도하고 배변을 자극한다.23 모든 담즙산이 TGR5에 결합 가능하지만 LCA가 가장 강력하게 결합한다. 담즙산은 대장 평활근의 고진폭 연동 운동(high amplitude propagated contraction)을 유도함으로써 장운동을 증가시키고 이에 따라 대장 통과 시간이 단축된다.12

담즙산은 다양한 기전으로 대장 점막에서 체액과 전해질 분비를 증가시킨다. 담즙산의 세포 내 매개체 자극은, 주로 calcium 농도 증가, cyclic adenosine monophosphate (cAMP)의 활성화, 대장 aquaporin channel 발현 증가에 의해, 장점막에서 장내로 수분 분비가 증가한다. 또 다른 기전은 장내 분비 기전으로 serotonin 유도 또는 neurocrine 매개로, TGR5와 점막하층 콜린성 신경세포 활성화, 대장에서 수분과 나트륨 재흡수 감소, 점막 투과성 증가 기전으로 체액과 전해질 분비를 증가시킨다.24

담즙산 설사에서 점막 투과성 증가를 입증한 연구로, 담즙산 설사가 있는 설사 우세형 과민성장증후군(IBS-D n=44)과 담즙산 설사가 없는 IBS-D (n=161)에서 장 투과성을 측정하는 표지자로 사용되는 13C-mannitol의 소변으로의 배출을 측정하여 담즙산 설사가 있는 IBS-D에서 의미 있게 배출이 높음을 확인하여 점막 투과성이 증가된 것을 확인하였다.25

담즙산 설사의 경우, 분변 내 일차 담즙산 비율이 높으며, 이는 간의 담즙산 합성의 증가로 대장으로 이동하는 일차 담즙산의 증가, 7α hydroxylase 활성도를 가지는 대장 내 미생물 비율 변화로 인한 담즙산 dehydroxylation 또는 일차에서 이차 담즙산으로의 전환 비율의 변화, 대장 이동의 가속화 때문으로 알려져 있다.4

장내 미생물무리와 담즙산이 서로 영향을 끼치는 상호 관련성이 점차로 알려지고 있는데, 장내 미생물무리는 원위부 소장과 대장에서 담즙산 대사의 다양한 과정에 영향을 줄 수 있다. 이러한 과정에서 담즙산 순환의 크기와 조성에 변화를 일으키고, FXR을 활성화시키고, 담즙산 합성을 억제할 수 있다.26 일차 담즙산을 이차 담즙산으로 전환하는 미생물 균종은 매우 제한적으로, 주로 Clostridiales 종이 관여한다고 알려져 있다.27,28 또한, 담즙산은 세균의 세포벽 구조를 파괴하거나 항생 단백질(antimicrobial peptide) cathelicidin을 합성함으로써, 직접적으로 세균의 증식에 영향을 줄 수 있어 장내 미생물무리의 조성과 다양성의 특성을 조절할 수 있다.29 담즙산 설사에서, 대조군과 비교하여 알파다양성(alpha-diversity)이 감소하고, 대장 세균 조성이 다르다는 것이 알려져 있다.30

IBS-D에서의 분변 담즙산과 장내 미생물무리 비교 연구에서,31 IBS-D에서 분변 담즙산의 전체 양은 유사하지만, 일차 담즙산 비율은 증가하고, 이차 담즙산 비율은 감소하였고, 대조군에 비해 E. coli 증가, Clostridium leptum, Bifidobacterium 감소를 보고하였다. 더 많은 수의 대조군 연구에서 IBS-D의 24.5%에서 전체 담즙산의 과도한 배출을 보이며, Clostridia균(예, C. scindens)이 증가딤을 관찰하였다.32 Clostridia균의 증가는 분변 담즙산 농도와 혈청 C4 농도와 양의 상관관계를 가지므로 담즙산 합성과 배출 증가와 관련 있다고 제시하였다.32 Clostridia균이 담즙산 설사의 잠재적 생물표지자 및 치료의 목표가 될 수 있을 것이라고 제안한 연구도 있다.33 담즙산 설사에서의 분변 미생물의 다양성에 관한 연구에서, 담즙산 설사에서 분변 미생물 다양성이 감소하고 Lachnospiraceae, Bifdobacteria, Prevotella, Verrucomicrobia, Bacteroides가 풍부하여, 이러한 불균형으로 짧은 사슬 지방산(SCFAs) 양이 달라져 담즙산 설사에서 propionate 농도가 높음을 보고하였다.28,34

3. 담즙산 설사의 유병률

성인에서 특발성 담즙산 설사의 유병률은 IBS-D 또는 기능성 설사를 대상으로 시행한 두 개의 메타분석 연구에 근거하여 유추할 수 있다. 첫 번째 메타분석에서는 IBS-D 1,223명을 포함하는 15개의 전향적 연구를 대상으로 하였고 대부분 75SeHCAT 정체 검사로 담즙산 설사를 진단하였다. BAD를 75SeHCAT<5%로 정의했을 때는 BAD의 유병률은 IBS-D의 10%였고, 75SeHCAT<10%으로 정의했을 때는 BAD의 유병률은 IBS-D의 32%였고, 75SeHCAT <15%으로 정의했을 때는 BAD의 유병률은 IBS-D의 26%였음을 보고하였다.35 두번째 메타분석 연구는 IBS-D 또는 기능성 설사(n=5,028)를 대상으로 하는 36개의 연구를 분석하여, 담즙산 설사의 평균 유병률을 30%로 보고하였다.36 이 연구에서는 진단 검사에 따른 담즙산 설사의 유병률을 제시하였는데 75SeHCAT <10%는 30.8%, 48시간 대변 담즙산은 25.5%, 혈청 FGF-19는 24.8%, 혈청 C4는 17.1%였다.36

일반인구를 대상으로 한 서구 연구는, 선진국 인구의 5%에서 4주 이상 지속되는 만성 설사를 나타내고,37 만성 설사 환자의 최소 25%에서 담즙산 설사를 나타낸다는 점을 근거로 일반 인구의 약 1%에서 담즙산 설사가 있을 것으로 예측하고 있다.35,38 IBS-D에서 담즙산 설사의 유병률은 75SeHCAT로 진단했을 때, 28%라고 하며,39 cholestyramine으로 치료 시험 연구에서도 만성 설사 환자의 28%에서 담즙산 설사가 있을 것으로 추정하고 있다.40

기저 질환이 동반된 경우에서의 담즙산 설사의 유병률은 특발성 담즙산 설사와는 차이가 있다. 회장절제술을 받지 않은 크론병(n=134)에서의 담즙성 설사는 혈청 표지자 검사에 11%, 75SeHCAT 검사에 32%였다.41,42 체계적 고찰(25개 연구, n=3,388) 연구에서 오직 9.1%에서만 담낭절제술 후 설사가 발생했고, 이 중 2/3에서 담즙성 설사의 증거가 있었다.43 유사하게 복강경 담낭절제술을 시행한 경우를 대상으로 한 연구(n=125)에서 수술 1주일 후 25.2%에서 3개월 이내에 5.7%에서 설사가 있었다.44 미세 장염(microscopic colitis)의 43%에서 담즙산 설사가 있었고, 미세 장염의 아형인 림프구 결장염(lymphocytic colitis)의 60%, 콜라겐성 장염(collagenous colitis)의 27%에서 담즙산 설사와 연관이 있고 이런 경우 cholestryamine에 반응이 있었다.45 현미경 장염에서 담즙산 설사의 원인은 회장에 융모 위축, 염증, 콜라겐 침착과 관련 있다고 한다.46,47 골반에 항암방사선 치료를 받은 암 환자군에서 50% 이상이 담즙산 설사가 나타난다는 연구도 있었다.48

4. 답즙산 설사의 진단

진단을 위한 다양한 검사를 Table 1에 정리하였으며, 회장에서 담즙산 흡수의 장애, 간 피드백 억제 감소, 간 담즙산 합성 증가를 증명하는 것에 기반을 두고 있다.

Table 1 . Comparison of Diagnostic Tests for Bile Acid Diarrhea

Diagnostic testMeasurementCutoff valuesSensitivity relative to fecal weight >400 g/48 hSpecificity relative to fecal weight >400 g/48 hRequirementAdvantageLimitation
5SeHCATIleal capacity to reabsorb radiolabeled bile acid retention (%) on day 7Severe <5%
Moderate <10%
Mild <15%
Gamma camera with radiation exposure 7-day testWell established
Predicts response to BA sequestrant
Radiation exposure
Limited availability in certain countries
Fasting serum 7α-hydroxy-4-c holesten-3-oneHepatic bile acid synthesis>52.5 ng/mL15%86%HPLC
Measure before 9 am
Useful for screening testDiurnal variation
Require further validation
False-positive in liver disease, treatment with statin
Fasting serum FGF-19Amount feedback inhibition to hepatic BA synthesis≤61.7 pg/mL28%75%ELISA
Measure before 9 am
Commercial ELISA assayDiurnal variation
Not widely available
Require further validation
Fecal BAsTotal fecal BA excreted from the colonTotal fecal BA ≥2,337 μmol/48 h59%92%HPLC
100 g high fat diet for 4 days and 2-day stool collection
Measures total and individual BAsVariable daily fecal BA excretion
Cumbersome
Poor patient compliance
Not widely available
Primary BAs >4% + total fecal BAsAmount of Bas with secretary potential with total fecal BA excretionPrimary fecal BAs >4% + total fecal BAs >1,000 μmol/48 h46%97%Identify additional patients
Fecal primary BAs >10%Amount of BAs that are directly synthesized from the liver with secretary potentialFecal primary BA > 10%49%91%
Combined tests of fecal primary BA + fasting serum C4Combining serum stool biomarkers to simplify diagnosis of BA diarrheaFecal primary BA > 10% + serum C4 ≥ 52.5 ng/mLHPLC
Single random stool sample + C4 measured before 9 am
Increased sensitivity and specificity (based on 48 hr fecal BA: 63% sensitivity and 90% specificity)Not commercially available

BA, bile acid; HPLC, high-performance liquid chromatography; ELISA, enzyme-linked immunosorbent assay.

Modified from the article of Vijayvargiya P, et al. (Gastroenterology 2019;156:1233-1238)4 with original copyright holder's permission.



75Selenium homotaurocholic acid test (75SeHCAT)은 최적 표준 진단 검사로 구강 섭취 7일 후 복부 내에서 방사선 라벨 담즙산의 정체 정도를 측정하는 것이다. Taurochlic acid는 자연 포합 담즙산(natural conjugated bile acid)으로서 장내 미생물무리에 의한 탈결합에는 저항성을 가지는 것을 제외하고는 체내에서 정상 담즙산과 동일하게 순환하며, 75selenium homotaurocholic acid는 taurocholic acid의 합성 유사체(synthetic analogue)이다. 검사 전일부터 금식하고 캡슐 형태로 섭취 후, 감마(gamma) 카메라를 사용하여 섭취 3시간 후 기저 수준을 측정하고 이후 섭취 7일 후 복부내 전반적인 정체(retention)를 측정하는 것이다. 흡수장애의 Cutoff 값은 경증 <5%, 증등도 5–10%, 증증 10–15%이다.35 이 기준에 맞추어 보면, 담즙산 격리제(sequestrant)인 cholestyramine에 반응률이 각각 경증 96%, 중등도 80%, 중증 70%였다. Cutoff 값을 15%로 하면 검사 민감도 100%, 특이도 91%이며, cutoff 값을 5%로 하면 민감도 86%, 특이도 100%였다.49 이 검사는 진단의 최적 표준이지만, 감마 카메라가 필요하고 방사선 노출 위험으로 널리 사용되지는 않는다.검사는 치료에 대한 반응을 예측할 수도 있다. 15개의 연구를통한 데이터에서 재흡수의 중증도와 담즙산 격리제 치료 효과에 대해 용량 반응 상관관계를 보여주었는데 75SeHCAT의 5% 미만 정체인 환자에서는 cholestyramine의 반응이 96%이며, 10% 미만에서는 80%의 치료 반응률, 15% 미만에서는 70%의 치료 반응률을 보고하였다.35 75SeHCAT는 미국에서는불가능하고 영국이나 유럽에서 진단 방법으로 사용되고 있다.

48시간 대변 담즙산 배출 검사는 4일 동안 지방 포함 식이(100 g/day)를 하고 마지막 48시간 동안 대변을 모으는 것이다. 분변 전체 담즙산 농도와 분변 일차 담즙산 농도가 75SeHCAT 값과 의미 있는 연관성이 있으며, 분변 전체 담즙산 농도와 분변 일차 담즙산 농도는 증가한 분변 무게, 빈도, 경도,50,51 분변 무게 >400 g/48시간, 대장 통과 속도 증가의 의미 있는 예측인자이다.52 대조군이나 담즙산 설사가 없는 만성 설사와 비교하여 담즙산 설사에서는 총 분변 무게가 더 높았다.52 48시간 대변 담즙산 배출 검사를 통한 담즙산 설사의 3가지 기준은 다음과 같다. 1) 총 분변 담즙산 ≥2,337 umol/48시간, 2) 일차 담즙산(CDCA와 CA) >10%, 3) 총 분변 담즙산 ≥1,000 umol/48시간과 일차 담즙산 >4%이다.4,52,53 전체 대변 담즙산이 ≥2,337 umol/48시간이면 담즙산 설사의 진단에 부합하며, 건강 대상자의 일차 담즙산이 약 0.02% 정도이므로 분변 일차 담즙산이 4% 초과 기준으로 진단 가능하다.4 만성 설사(n=986) 대상 연구에서 만성 설사의 26%에서 총 분변 담즙산의 증가가 있었고, 분변 일차 담즙산 >10% 이상인 경우가 46%였다.52 이는 전체 대변 담즙산 증가만으로는 담즙산 설사의 특징을 가지는 환자의 일부는 놓칠수 있다는 것을 시사한다. 미국에서는 75SeHCAT 검사가 불가능하기 때문에 48시간 대변 담즙산 배출 검사를 최적 표준진단 검사에 사용하고 있다.

공복 혈청 C4를 C18 liquid chromography, tandem mass spectrometry로 측정할 수도 있다.54 C4는 CYP7A1을 통한 담즙산 합성의 표지자이며, 기저 C4 농도가 FGF-19에 대한 피드백 장애에 의한 담즙산 설사에서 증가되어 있다고 알려져 있다.9 이는 담즙산 합성이 증가하고 따라서 대장내 담즙산이 증가되어 있음을 의미한다. 하루 중 변동성 때문에 아침 9시에 측정해야 하며 담즙산 합성을 증가시켜 C4에 영향을 줄 수 있는 고중성지방혈증, 에탄올, 간 질환, statin 약제와 같은 담즙산 합성에 영향을 주는 약물을 복용 중인 경우에서 위양성 또는 위음성을 보일 수 있다. 담즙산 설사 진단을 위한 C4의 cutoff 값은 완전히 정의되지 않았고 민감도와 특이도 등을 고려하여 연구마다 다르게 제시하고 있다. C4 >48.3 ng/mL를 담즙산 설사 진단 기준으로 보는 연구도 있고,49 영국 가이드라인에서는 만성 설사에서 C4 >47.1 ng/mL이면 담즙산 설사로 진단될 수 있다고 하지만,55,56 최근의 많은 연구에서는 52.5 ng/mL 이상을 진단 기준으로 제시하고 있다.4,57

공복 혈청 FGF-19 측정은 진단에 도움이 되며 하루 중 변동성이 있어 아침 9시 공복 상태에서 측정한다. 식사 후 빠르게농도가 변하는 것에 주의하여야 한다. 공복 혈청 FGF-19 측정은쉽고, 비침습적이고 상대적으로 비싸지 않은 진단 검사이며,상업적으로 이용 가능한 enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) kits로 검사 가능하지만, FGF-19는 담즙산 설사를진단하는 데 일상적으로 사용하지는 않는 제한점이 있다. 공복혈청 FGF-19는 혈청 C4와 반대의 상관관계를 가지며,53 FGF-19는 담즙산 합성을 억제하므로 FGF-19 감소는 담즙산 설사를 의미한다. 진단 cutoff 값은 ≤61.7 pg/mL 또는 145 pg/mL로 알려져 있다.4,49,57 전향적 연구(n=152)에서 혈청 FGF-19 <145 pg/mL는 75SeHCAT <10%인 경우 음성 예측도 82%, 양성 예측도 61%, 민감도 58%, 특이도 84%이다. 75SeHCAT <5%인 경우, 혈청 FGF-19 <145 pg/mL는 음성 예측도 94%, 양성 예측도 28%, 민감도 67%, 특이도 77%였다.58 회장을 침범한 크론병(n=466) 대상 연구에서 FGF-19 <60 pg/mL은 민감도 80%, 특이도 68%를 보인다고 하였다.59

중등도 담즙산 설사의 기준인 75SeHCAT <10%와 비교하여 공복 혈청 C4 >48.4 ng/mL는 민감도 90%, 특이도 79%,60 공복 혈청 FGF-19 <145 pg/mL는 민감도 58%, 특이도 84%였다.58 전체 48시간 대변 담즙산 ≥2,337 umol/48시간과 비교하여, 공복 혈청 C4 >52.5 ng/mL는 민감도 29%, 특이도 83%, 음성 예측도 79%,57 공복 FGF-19 <61.7 pg/mL는 민감도 29%, 특이도 78%, 음성 예측도 78%이지만, 두 검사를 조합하면 민감도 50%, 특이도 65%까지 증가한다고 보고하였다.57 75SeHCAT와 비교하여, C4의 음성 예측도 98%, 양성 예측도 74%로,61 실제 임상에서 C4 검사는 담즙산 설사를 배제하는데 유용한 선별 검사로 사용될 수 있다.

위에서 언급한 진단 검사를 시행하지 못할 때, 담즙산 격리제를 경험적으로 복용하는 것은 담즙산 설사가 의심되는 경우에서 진단에 사용될 수 있다는 주장이 있다. 그러나 이러한 치료적 시험의 늦은 순응도 또는 조기 중단으로 인하여 치료 반응률이 좋지 않았다.62 담즙산 설사(n=264)에서 담즙산 격리제인 cholestyramine 단독 치료에 대상의 44%는 치료반응이 없었다. 치료에 반응이 없었던 경우의 절반에서 다른 담즙산 격리제인 colesevelam에 효과가 있었다는 보고가 있어서63 cholestyramine에 대한 치료 반응이 없다는 것으로 담즙산 설사를 배제할 수 없으며 담즙산 격리제의 시험적 복용은 권고하지 않는다. 유럽 진료지침에서는 만성 설사가 동반된 기능성 장질환에서 담즙성 설사에 대한 검사가 불가능한 경우, 담즙산 격리제의 시험적 복용을 중등도 근거 수준 및 권고 수준으로 권고하고 있으며,64 캐나다 진료지침과 영국 진료지침에서는 시험적 담즙산 격리제의 복용에 대해 권고하고 있지 않다.55,65

5. 담즙산 설사의 치료

담즙산 설사의 치료는 우선적으로 저지방 식이가 권고되며, 하루 전체 칼로리에서 지방 성분을 20% 미만으로 감소하는 식이 조절로 복부 불편감, 복부 팽만감, 긴박감, 대장 경도와 빈도가 호전되었다.66,67 버터, 크림 소스, 튀긴 음식이 우선적으로 피해야 할 음식이며, 아보카도, 1일 제공량의 견과류와 씨앗, 연어 또는 고등어와 같은 등푸른 생선의 지방을 포함하는 것이 도움이 된다. 식단에 충분한 섬유질을 포함할 수 없다면 식이섬유 보충제를 고려하여야 한다.66,67

담즙산 설사의 주요 치료제인 담즙산 격리제에는 세 가지 약제 cholestyramine, colestipol, colesevelam가 있다. 담즙산 격리제는 음식과 함께 복용하며, 장에서 담즙산에 강력하게 부착하여 불용성 복합체를 형성하여 대변으로 배출하며, 담즙산이 장간내 순환으로 재흡수되는 것을 막는 음이온 교환 레진(resin)이다.68 다른 약이나 보충제의 흡수와 약동학에 방해를 줄 수 있으므로 모든 담즙산 격리제는 복용 2시간 내에 다른 약이나 보충제 복용을 피하는 것이 좋다. 장기간 복용 시 주기적으로 vitamin A나 D 농도, prothromibin time을 측정하는 것을 권고하기도 한다.69 적절한 복용 시간에 대한 연구는 잘 이루어지지 않지만, 약의 라벨에 따르면 고중성지방혈증인 경우 음식과 함께 복용하고 그 외 담즙산 설사의 적절한 복용 시간은 하루의 마지막 식사 후 수시간 내에 복용해서 격리제가 대장에 있어서 식사 후 소장에서 빠져나온 담즙산과 결합하기 쉽게 하는 것이 좋다고 한다.

Cholestyramine 일차 단독 치료에 대한 체계적 고찰(23개 연구, n=801) 연구에서 cholestyramine 사용자 70%에서 좋은 치료 반응을 보였고, 16%에서는 비효과적, 11%에서는 내약성이 없었고(not tolerate), 나머지 3%에서는 순응도가 좋지 않거나, 추적 관찰에 실패했거나, 이유가 불분명한 치료 실패였다.62 담낭절제술 후 담즙산 설사의 체계적 고찰연구에서 cholestyramine 치료 반응률은 79%로 높은 효과를 보고하였다.70

Cholestyramine은 오랫동안 사용되었으며 치료효과와 부작용에 대해서도 많이 알려져 있다. 치료 반응은 75SeHCAT와 결과와 연관이 있어서, 무작위 배정 임상 시험 연구에서 75SeHCAT 검사로 경도, 증등도, 중증으로 분류하고 cholestyramine을 투여하였을 때, 중증 및 중등도 담즙산 설사에서 치료반응률 40%, 경도 담즙산 설사에서 치료반응률 53%였다.

Colestipol은 대체약으로 사용되고 있으며, 특히 크론병 대상으로 한 무작위 이중 맹검, 위약 대조 연구에서 효과가 입증되었다.71 과민성장증후군 대상 연구에서 75SeHCAT 정체 <20%에서 colestipol 투여로 대변 횟수 감소, IBS 중증도 점수 감소를 보였다.72 Cholestyramine과 hydroxypropyl cel-lulose의 치료 효과를 비교한 연구에서 두 약제 간의 치료 효과에 차이가 없었다.73 Hydroxypropyl cellulose는 간 담즙산 합성에 영향을 주지 않고 담즙산에 부착한다고 알려져 있다.

Colesevelam은 불용성 고분자 폴리머(polymer)로서 cholestyramine보다 담즙산에 4–6배 강한 결합력을 가지고 있다. 부작용(변비, 소화불량, 오심)이 적어서 순응도가 높다고 한다. 담즙산 설사를 대상으로 10일간 colesevelam 1,875 mg 일일 2회 투여 후, 효과를 판정하는 개방 연구에서 격리된(sequestrated) 담즙산의 분변 배출이 증가하고 혈청 C4가 증가하여 이에 대한 보상으로 간내 담즙산 합성을 증가함을 보고하였다.74 다른 연구에서도 상행 결장의 운동성이 증가되고, 간 담즙산 합성 증가, 대장 점막에서 담즙산 조절에 관여하는 farnesoid X, GPBAR1 receptor의 유전자 발현이 증가되었다.75

다양한 약제의 용량에 대하여 확인하면, 여러 담즙산 설사 연구에서 cholestyramine은 저용량(2–4 g/일)으로 시작하여 치료 효과에 따라 용량을 조절(최대 4–24 g/일)하였고,62,63 colestipol은 colestipol 1 g 2회/일로 시작하여 증상 호전 없으면 이틀일 마다 하루 1 g씩 증량하였다.72 Colesevelam은 2알(625 mg) 3회/일로 처방 하고,71,76 증상에 따라 용량을 점차적으로 조절하였다.

담즙산 격리제의 문제점으로 불내성(intolerance)이 흔한데 많은 경우에서 맛과 레진 파우더 형태의 질감에 대한 순응도가 낮아 cholestyramine, colsestipol 복용을 중단하게 된다.62 다른 문제는 설사는 호전되지만, 변비, 배부름, 오심, 복부 경련을 일으킬 수 있다는 것이다.56

다른 약제와의 상호작용 또한 중요한 문제이며, 담즙산 격리제 복용 시간 전이나 복용 4시간 후에 다른 약을 복용하는 것이 좋다. 다른 약제와의 결합(binding)같은 잠재적 상호작용을 피하기 위한 위 배출 연구에 따르면 담즙산 격리제와 다른 약 복용 사이에 3시간 정도의 간격(window)이 있는 것이 적당하다고 하였다.77 상호 작용을 줄 수 있는 약으로는 갑상선 호르몬제, warfarin, hydrochlorothiazide, furosemide, phenylbutazone, phenobarbital, tetracycline, penicillin G, digoxin, mycophenolic acid, estrogen 포함 약 등이 있다. 고용량의 cholestyramine (32 g/일 이상)을 복용하는 경우에서 지용성 비타민 흡수장애와 비타민 K와 D의 흡수 장애에 의한 출혈성 경향, 뼈연화증이 보고되었는데78 장기간 복용 시 주기적으로 vitamin A나 D 농도, prothromibin time을 측정하는 것을 권고하기도 한다.69

Liraglutide는 GLP-1 수용체 작용제(agonist)로 2형 당뇨와 비만 치료에 사용되며, 혈당 조절과 체중 감량 효과 외에도, 위 배출 지연과 소장 운동성 감소효과도 있다. GLP-1 receptor agonist (GLP-1RA)는 담낭 배출 감소, 담낭 재충전 지연과 관계된 기전으로 일차 담즙산 설사에서 효과가 있을 것으로 추정된다. 관련 연구에서 배변 횟수 감소가 있었지만 배변 굳기에는 차이가 없었다.79,77

Obeticholic acid, Tropifexor는 FXR 작용제(agonists)로 담즙정체성 간질환 치료제로 개발되었다. 대장 상피에서 칼슘과 cAMP 의존 chloride 분비를 증가시킨다.80 Obeticholic acid (합성 6-ethyl CDCA) 25 mg/일을 2주간 복용하면 담즙산 설사에서 배변 횟수와 형태를 호전시키고 FGF-19가 증가하고, 혈청 C4와 분변 담즙산 농도를 감소시킨다.81 하지만 비담즙정체성 비알콜성 지방간염에서 가려움증을 유발하며, 용량에 비례 (25 mg에 3.9배, 10 mg에 1.65배)한다.82 Tropifexor 60 μg/일을 2주 동안 복용하여 FGF-19 증가, 혈청 C4 감소, 상행 결장의 배출 시간 증가가 있었지만, 하루 한 번 용량으로는 대변 빈도나 경도는 변화가 없었다.83

결 론

설사는 매우 흔한 위장관 질환이며, 다양한 설사의 원인 중에서, 담즙산 설사는 장간 순환에 의해 잘 조절되던 소장내 답즙의 일부가 대장 내강 내에 담즙산이 높은 농도로 존재하여, 대장의 운동성과 분비가 증가된 상태로, 유병률은 일반 인구의 약 1–2%이다. 증상은 만성 설사, 배변 횟수 증가, 배변 절박감, 변 실금, 경련성 복통의 증상을 나타낸다. 병태생리는 아직도 완전히 밝혀지지 않았지만 장 투과성과 장 통과시간, 장내 미생물무리의 변화 등이 알려져 있으며 최근 더 활발히 연구 중이다. 진단에는 분변 및 혈청 담즙산 검사가 현재 널리 이용되고 있으나 다양한 기관에서 진단에 용이하게 하기 위해 비침습적이면서 저렴하고 민감도와 특이도가 높은 검사 방법의 개발이 여전히 필요하다. 분변 일차 담즙산을 측정하는 것은 담즙산 설사 진단에 도움되고 공복 혈청 C4 검사와 일회성 무작위 분변 일차 담즙산 검사는 진단 정확도를 높일 수 있다고 알려졌다. 담즙산 격리제가 주로 치료의 중심이지만 좀 더 효과 있고 복용 순응도가 좋은 약제 개발이 요구되며, FXR 수용체 작용제는 유망한 결과를 보여주고 있다.

Financial support

None.

Conflict of interest

None.

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