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Korean J Gastroenterol  <  Volume 83(3); 2024 <  Articles

Korean J Gastroenterol 2024; 83(3): 131-132  https://doi.org/10.4166/kjg.2024.009
Association between Helicobacter Infection and the Efficacy of Cancer Immunotherapy
Sun Hyung Kang1,2
1Department of Internal Medicine, Chungnam National University College of Medicine; 2Division of Gastroenterology, Department of Internal Medicine, Chungnam National University Hospital, Daejeon, Korea
Correspondence to: Sun Hyung Kang, Division of Gastroenterology, Department of Internal Medicine, Chungnam National University Hospital, 282 Munhwa-ro, Jung-gu, Daejeon 35015, Korea. Tel: +82-42-280-7813, E-mail: porrtos@hanmail.net, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1913-4346
Published online: March 25, 2024.
© The Korean Journal of Gastroenterology. All rights reserved.

This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

요약: 최근 항암치료는 면역항암제(cancer immunotherapy)를 이용한 치료가 많은 각광을 받고 있으며, 좋은 치료 효과를 입증하였다. 면역항암제는 종양 조직 내의 면역 시스템을 활성화시켜 암 세포를 표적으로 공격하거나 종양의 성장을 억제하는 치료법으로, 이러한 약물들은 주로 면역 체계를 조절하는 단백질인 "immune check point"를 타겟으로 하며, 이를 통해 면역 시스템의 반응을 강화시키거나 조절할 수 있다. 면역항암제는 다양한 암 종류에 대한 치료에 사용되며, 특히 암세포가 면역 회피 메커니즘(immune escape mechanism)을 사용하는 경우에 효과적이다. 최근 헬리코박터(Helicobacter pylori, H. pylori) 감염과 면역항암제의 치료 효과에 대한 메타분석이 보고되었다.1 저자들은 2023년 2월까지 PubMed, EMBASE, Web of Science, Cochrane Central Register of Controlled Trials를 검색하여 체계적 문헌 고찰 및 메타 분석을 시행하였다. 포함 기준은 다음과 같았는데, (i) 논문의 전체 텍스트 사용 가능; (ii) 적어도 두 개의 통제된 실험군이 있는 연구; (iii) H. pylori 감염을 한 가지 이상의 표준 감지 방법(Urea breath test, Rapid urease test, ELISA, 조직학, 박테리아 배양, 또는 Stool anti-gen test)을 사용하여 확인한 연구; (iv) 위험 비율(hazard ratio, HR)과 95% 신뢰 구간(95% confidence interval, CI)을 제공한 연구를 대상으로 하였고, 리뷰, 사설, 논평, 메타분석, 증례보고, 회의 자료 및 편지, H. pylori 감염이 암 면역 치료에 미치는 영향과 관련이 없는 연구는 제외하였다. 연구의 primary outcome은 총 생존기간(overall survival, OS)과 무병생존기간(progression free survival, PFS)이었다.

총 1,152개의 논문이 검색되었고, 제외 기준에 합당하거나 자격을 갖추지 못한 논문들을 제외한 후 최종적으로 4개의 연구가 enroll 되었다. 4개의 연구는 모두 후향적 코호트 연구였으며 진행성 위암 환자를 대상으로 한 중국의 연구, 비소세포성 폐암을 대상으로 한 프랑스와 캐나다의 연구, 악성 흑색종을 대상으로 한 캐나다의 연구로 총 263명의 환자를 대상으로 하였다. 진행성 위암 환자는 anti-PD-1 antibody 혹은 CTLA-4 antibody를 사용하였으며, 악성 흑색종은 anti-PD-1 antibody, CTLA-4 antibody, 두 면역항암제의 병합요법으로 치료하였고, 비소세포성 폐암에 관한 2 연구는 anti-PD-1 antibody를 사용한 연구였다. 고정 효과 모델(fixed-effects model)에 따르면 H. pylori 감염은 암 면역 치료에 해로운 영향을 미친 것으로 나타났다. OS의 위험도(HR)는 2.86 (95% CI: 2.00–4.11; p<0.001)으로, OS이 H. pylori 음성 환자에서 유의하게 길었음을 나타냈으며, 포함된 연구의 통계학적 이질성은 낮았다(I2=0%, p=0.79). PFS에 대해서는 HR이 2.25 (95% CI: 1.66–3.06; p<0.001)이었으며, 낮은 이질성을 보고하였다(I2=32%, p=0.22). 이 연구 결과는 H. pylori 양성 감염 환자는 H. pylori 음성 환자에 비해 면역항암제를 사용하는 경우 낮은 OS와 PFS를 보였으며, 이는 H. pylori 감염이 암 면역치료의 효능을 감소시킨다는 것을 의미한다. 이번 연구에서는 암 환자가 면역항암치료를 받기 전에 H. pylori 감염 여부를 검사하고, 양성인 경우 제균 치료를 시행하는 것이 면역 항암치료의 효과를 향상시킬 가능성이 있음을 시사하고 있다.

해설: H. pylori가 Host의 면역체계에 영향을 미치는 기전은 몇 가지로 설명할 수 있다. 첫째, H. pylori 감염은 숙주의 면역 반응을 억제하여 면역 회피를 유발할 수 있다. 이전 연구에서는 H. pylori 감염이 Th1 (type 1 helper T cell) 및 Th17 세포, 과립구, 자연킬러 T 세포 및 대식 세포의 활동을 억제하고, Myeloid-derived suppressor cell과 regulatory T 세포의 활동을 촉진할 수 있음을 보여주었다.2 또 다른 연구에서는 H. pylori 감염이 대식 세포의 항원 제시 능력을 억제하여 종양 특이 CD8 T 세포의 활성화를 줄일 수 있으며, 이로 인해 종양 특이 면역 반응의 효과가 감소할 수 있음을 입증하였다.3 둘째, H. pylori 감염은 주로 벽세포(parietal cell), 대식세포, 호산구, 가지돌기세포 등 다양한 세포에서 PD-L1 발현을 증가시킨다. 이러한 세포들의 PD-L1 증가는 주로 T 세포의 PD-1와 경쟁적으로 결합하여 T 세포 면역 반응을 억제하고 PD-1/PD-L1 억제 치료의 효과에 부정적 영향을 미치게 된다.4 마지막으로, H. pylori 감염은 장 내 미생물의 조성을 변경함으로써 PD-1/PD-L1 억제 치료의 효능에 영향을 미칠 수 있다. H. pylori 감염은 위산을 감소시키고 위의 미생물 환경을 변화시킬 수 있는데, 이는 다시 장내 미생물의 조성에 영향을 준다.5 장내 미생물의 조성은 암 면역치료의 효과에 중요한 역할을 하며, 장내 미생물은 면역항암제의 효과에 영향을 미치는 주요 요인으로 확인된 바 있다.6 이러한 H. pylori의 면역체계 및 장내 미생물의 영향으로 인해 H. pylori 양성인 환자들에서 OS 및 PFS의 감소가 발생하였다고 해석할 수 있겠다.

하지만 본 연구 결과만을 가지고 면역항암치료 전 모든 환자에서 제균 치료를 권고해야 한다고 결론짓기에는 아직 근거가 부족해 보인다. Oster 등7의 연구에서는 제균 치료 시행후에도 H. pylori에 의해 유발된 암 면역치료에 대한 민감도를 회복시킬 수 없다는 결과를 보고한 바 있다. 면역항암제가장내 세균 조성에 의해 영향을 받는다면, 제균 치료시에 사용한 항생제 역시 장내 세균 조성에 영향을 주어서 면역항암치료에 부정적 영향을 미칠 가능성도 완전히 배제하기 어렵다.또 이번 메타분석에 포함된 연구들이 모두 후향적 코호트 연구라는 점을 무시하기 어렵다. 항암 치료 전에 H. pylori 제균치료의 영향에 관한 잘 디자인된 randomized controlled trial 연구 결과를 기다려 봐야 할 것으로 사료된다. 그럼에도많은 연구들에서 장내 미생물과 면역항암치료의 상관 관계에대해 연관이 있다는 보고를 하고 있어서, H. pylori 역시 면역항암치료와 상관 관계가 있을 가능성이 높아 보이며, 향후 연구 결과를 기대하게 한다.

Article

Helicobacter pylori infection reduces the efficacy of cancer immunotherapy: A systematic review and meta-analysis. (Helicobacter 2023;28:e13011)

Financial support

None.

Conflict of interest

None.

References
  1. Gong X, Shen L, Xie J, Liu D, Xie Y, Liu D. Helicobacter pylori infection reduces the efficacy of cancer immunotherapy: A systematic review and meta-analysis. Helicobacter 2023;28:e13011.
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  4. Dong P, Xiong Y, Yue J, Hanley SJB, Watari H. Tumor-Intrinsic PD-L1 signaling in cancer initiation, development and treatment: Beyond immune evasion. Front Oncol 2018;8:386.
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  6. Cheng WY, Wu CY, Yu J. The role of gut microbiota in cancer treatment: friend or foe? Gut 2020;69:1867-1876.
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  7. Oster P, Vaillant L, Riva E, McMillan B, et al. Helicobacter pylori infection has a detrimental impact on the efficacy of cancer immunotherapies. Gut 2022;71:457-466.
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