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Korean J Gastroenterol  <  Volume 83(3); 2024 <  Articles

Korean J Gastroenterol 2024; 83(3): 94-101  https://doi.org/10.4166/kjg.2024.016
Current State of Pharmacotherapy in Obesity
Won Jun Kim
Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, University of Ulsan College of Medicine, Gangneung Asan Hospital, Gangneung, Korea
Correspondence to: Won Jun Kim, Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, University of Ulsan College of Medicine, Gangneung Asan Hospital, 38 Bangdong-gil, Sacheon-myeon, Gangneung 25440, Korea. Tel: +82-33-610-3071, Fax: +82-33-610-4578, E-mail : kozmozman@naver.com, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6679-4489
Received: February 14, 2024; Revised: March 8, 2024; Accepted: March 8, 2024; Published online: March 25, 2024.
© The Korean Journal of Gastroenterology. All rights reserved.

This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
Abstract
The prevalence of obesity with various complications is increasing rapidly in Korea. Although lifestyle modification is fundamental in obesity treatment, more effective treatment tools are required. Many advances in obesity treatment have been reported recently, including lifestyle modifications and pharmacological, endoscopic, and surgical treatments. Drugs with proven long-term efficacy and safety are preferred because management for obesity treatment is a long-term process. Currently, four medications are available for long-term use in Korea: Orlistat, Naltrexone/bupuropion NR, Phentermine/topiramate capsule, and Liraglutide. Recently, semaglutide and tirzepatide have been attracting attention because of their effectiveness and convenience, but they are not yet available in Korea. In addition, there are limitations such as the yo-yo effect when discontinuing the drug, long-term safety, and cost. Patients and medical staff must be aware of the advantages and side effects of each medication to ensure the successful treatment of obesity.
Keywords: Obesity; Pharmacotherapy; Glucagon-like peptide-1 receptor; Gastric inhibitory polypeptide
서 론

1996년 세계보건기구(World Health Organization, WHO)는 비만은 장기 치료가 필요한 질병으로 규정하였다. 비만은 에너지 섭취량과 소비량의 불균형으로 인해 체중과 체지방이 과다하게 증가한 상태이며, 고혈압, 당뇨병, 이상지질혈증, 심뇌혈관질환, 지방간, 암과 같은 질환의 발생과 연관되어 있는 만성 질환이다.1 우리나라에서도 비만 및 복부비만의 유병률은 최근 10여 년간 꾸준히 증가하는 경향을 보여서, 2019년 체질량지수에 따른 비만 유병률은 전체 36.3%로서, 남자에서 46.2%, 여자에서 27.3%였고, 복부비만 유병률은 전체 23.9%였다.2 저체중과 2-3단계 비만의 경우 정상 체중보다 기대여명이 짧았으며 국민건강보험 공단 표본 코호트 자료를 통해 비만도에 따른 연간의료비용을 분석한 결과, 35세 이상 성인에서 체질량지수(body mass index, BMI) 및 허리둘레가 클수록 연간의료비용이 상승하는 것으로 나타났다.3,4

BMI는 몸무게를 키의 제곱으로 나눈 수치로서, 국내에서많이 통용되는 비만 측정 지표이다. 과거 우리나라는 2000년 제정된 아시아 · 태평양지역 기준을 적용하여 BMI 25 kg/㎡이상부터 비만으로 규정하고 있지만, 세계보건기구 기준에서는 BMI 25 kg/m2 이상부터 BMI 30 kg/m2 미만까지 과체중, BMI 30 kg/m2 이상을 비만으로 분류하여 차이가 있었다.5 아시아인의 경우 BMI 25 kg/m2 이상 구간부터 동양인이 같은 비만도에서 서양인보다 합병 질환과 사망률이 더 높았기 때문이었다. 이를 뒷받침하는 근거 중 하나가 The Global BMI Mortality Collaboration이 국내 연구 네 가지를 포함해 239개 전향적 연구들을 메타분석 연구다.6 이에 따르면, 동아시아인은 25 kg/m2 이상부터 모든 원인에 의한 사망 위험이 유의하게 증가했다. 연령에 따라서는, 나이가 어릴수록 BMI와 사망 위험 사이에 선형관계가 강하게 나타났고 고령일수록 연관성이 약해졌다. 고령에서는 비만과 사망 위험 사이의 연관성이 여러 가지 교란 요인 때문에 약화되는 것으로 보고하였다.

2018년 국내 비만진료지침에서는 기존의 과체중 단계를 ‘비만 전단계’로 바꾸면서 비만 위험을 부각하였고, 체질량지수 25 kg/m2 이상의 비만을 3단계(BMI 25–29.9 kg/m2면 1단계 비만, 30–34.9 kg/m2면 2단계 비만, 35 kg/m2 이상이면 3단계 비만)으로 구분하면서 일반, 고도, 초고도 비만으로 구분하였다.3 하지만 비만의 발병률이 증가하여 2020년 비만진료지침에서는 고도비만을 BMI 30 kg/m2 이상에서 35 kg/m2 이상으로 변경하였다. 한편, 한국인에서의 성인 복부 비만의 기준은 허리둘레를 측정하여 남자에서는 90 cm 이상, 여자에서는 85 cm 이상으로 하고 있어서 서양과의 기준에도 차이는 있다.4

비만은 당뇨병, 고혈압, 이상지질혈증을 비롯한 많은 만성대사질환 및 심뇌혈관계, 담석, 비알코올지방간질환, 위식도역류, 탈장의 발생과 같은 위장관계, 과도한 체중에 의한 근골격계 및 호흡기계, 비뇨생식계, 신경계 및 유방암, 대장암, 간암, 담도암, 췌장암 등의 암 발생위험률을 높이며, 그 외 정신적, 심리적 건강 등 건강 전반에 걸친 부정적인 영향으로 삶의 질을 저하시킨다. 이러한 비만의 치료 목표는 체중감량하여 비만 관련 동반질환 발생의 위험도를 낮추거나 이를 예방하는 데에 있다. 그러나 무리한 체중 감량은 오히려 해가 될 수 있으며, 단기간보다는 장기적인 치료 접근이 필요하다.7

본 론

1. 비만 약물치료의 원칙

비만 치료를 위해서는 식사조절, 운동 및 행동치료와 같은생활 개선이 기본이지만, 대부분 생활 개선만으로 체중 감량 및 감량된 체중 유지가 어려운 현실이다. 약물 치료의 적응증으로 서양인의 경우 체질량지수가 30 kg/m2 이상인 경우, 또는 27 kg/m2 이상이면서 심혈관계 합병증이나 수면무호흡증이 동반된 경우에 약물 치료를 시도할 것을 권고하고 있다.아시아-태평양비만 치료지침에서는 체질량지수가 25 kg/m2이상인 경우, 혹은 23 kg/m2 이상이면서 비만 관련 합병증이 동반된 경우에 고려할 수 있다고 제안하였다.5 국내 대한비만학회에서는 체질량지수 25 kg/m2 이상인 환자에서 비약물치료로 체중감량에 실패한 경우에 약물치료를 고려하는 것을 권고하고 있지만,2 아직 국내 식품의약품안전처 허가 사항에서는 서양 기준을 따르고 있다.7

식욕을 증가시키는 신호전달인자로는 위장관의 장 내분비 세포, 특히 위에서 생성되는 순환 호르몬인 그렐린(ghrelin)이 알려져 있고, 억제하는 신호전달인자로는 렙틴(leptin), 인슐린(insulin) 등이 알려져 있다. 이들은 시상하부와 관련된 뇌세포(agouti-related peptide [AgRP]/neuropeptide Y [NPY] 또는 proopiomelanocortin [POMC])에 연관되면서 중추신경계와 상호작용으로 식욕이 조절되며 에너지 항상성이 유지되고 있다. 현재까지 비만 약물의 치료 기전은 말초에서 위장관 배출 작용을 통해, 시상하부를 통한 생리적 식욕 억제를 통해, 그리고 변연계를 통한 쾌락적 식욕 억제 과정에 관여하는 것으로 보고 있다.8

현재 국내에서 사용 가능한 비만 약물은 단기적으로 사용 가능한 약제, 장기간 사용 가능한 약물이 있다. 2020년 현재 우리나라에서 사용 가능한 비만 치료 약물에는, 단기간 사용에 대한 승인을 받은 약제로서, 펜터민(phentermine), 디에틸프로피온(diethylpropion), 펜디메트라진(phendimetrazine), 마진돌(mazindol)이 있고, 장기간 사용 승인을 받은 약제로, 오를리스타트(orlistat), 날트렉손/부프로피온 서방정(naltrexone ER/bupropion ER, NB), 펜터민/토피라메이트 캡슐(phentermine/topiramate CR, PHEN/TPM CR), 리라글루타이드(liraglutide)가 있다.9 로카세린(lorcaserin)은 2015년 2월부터 2020년 2월까지 국내에서 비만 치료제로 사용되었으나, 암 발생 위험성 증가로 인해 미국에서는 자발적 시장 철회 조치가 되었고, 국내에서판매 중지 처분을 받아서 현재 사용 불가능하다.10 주요 임상연구를 통한 체중감량 효과는 약물 종류와 해당 연구의 대상에 따라 다소 차이는 있으며, 장기간 사용 가능한 약물의 연구는 약 2년에서 4년간의 연구를 통해 효과 및 안정성을 확인하였다(Fig. 1).2 최근에는 효과가 더 뛰어난 주 1회 피하 주사인 Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) 수용체 작용제인 세마글루타이드(semaglutide)와 Glucose-dependent Insuliotropic Polypeptide (GIP) 수용체 작용제를 병용한 티제파티드(tirzepatide)와 같은 비만치료 약물들의 등장으로 인해서, 비만과 관련된 질환을 동반한 환자에서 선제적으로 약제를 시작하자는 주장도 되고 있다.11 장기간 사용 가능한 비만 치료 약제들의 기전, 대표적인 임상 연구와 위약군 대비 체중 감량 효과, 용법 및 부작용/금기에 대해서는 Table 1에 정리하였다.

Table 1 . Long-term Anti-obesity Medications

MedicationMechanism of actionClinical trialsWeight loss (versus placebo)DosageSide effects (SE) and contraindications (CI)
OrlistatInhibits for fat absorptionXENDOS2.8 kgUp to 3 times a dayGastrointestinal SE: abdominal pain, bloating, flatulence, diarrhea
Naltrexone/bupropionSuppresses appetiteCOR-I, COR-II4.6–4.8 kg1 tablet for 7 days in the morning; then twice a day for 7 days, then 2 tablets in the morning and 1 tablet in the evening for 7 days, followed by 2 tablets twice a day thereafterSE: nausea, vomiting, headache, diarrhea or constipation, dizziness, insomnia, dry mouth
CI: severe liver or renal dysfunction, seizure, uncontrolled hypertension
Phentermine/topiramatePhentermine: suppresses appetite
Topiramate: unknown
EQUIP, CONQ UER6.6–9.3 kg3.75 mg/25 mg daily for 14 days, then 7.5 mg/46 mg daily.
If <3% weight loss at 12 weeks, stop medication or increase to 11.25/69 mg daily for 14 days, followed by 15/92 mg daily for 12 weeks.
Discontinue the highest dose gradually by taking a dose every other day for at least 1 week prior to stopping treatment
SE: dry mouth, dizziness, paresthesia, psychiatric and cognitive adverse events
CI: severe liver or renal dysfunction, cardiovascular disease, uncontrolled hypertension, history of suicide, psychiatric disorders, glaucoma, pregnancy
GLP-1 receptor agonist (Liraglutide, Semaglutidea)Suppresses appetite
Slows gastric emptying
SCALE, LEADER
STEPa
4–6 kg
15 kga
Liraglutide: 0.6 mg subcutaneously daily, increase by 0.6 mg weekly to a daily target dose of 3 mg
Semaglutide: 2.4 mg subcutaneously weekly
SE: nausea, vomiting, diarrhea or constipation. abdominal pain
CI: pancreatitis, thyroid medullary cancer, multiple endocrine neoplasm
GIP/GLP-1 dual agonist (Tirzepatidea)Stimulates GIP and GLP-1 receptors simultaneouslySURMOUNT-1a13.7–22.2 kga5 mg, 10 mg, 15 mg subcutaneously weeklySE: nausea, vomiting, diarrhea or constipation. abdominal pain
CI: pancreatitis, thyroid medullary cancer, multiple endocrine neoplasm

COR, contrave obesity research; GIP, glucose-dependent insulinotropic polypeptide; GLP-1, glucagon-like peptide-1.

aObesity drugs that have not yet been introduced in Korea and their consequences.



Figure 1. Placebo-subtracted mean weight loss (%) in overweight/obese individuals in clinical trials (from Update of Clinical Practice Guidelines for Obesity by the Korean Society for the Study of Obesity 2022.2).

2. 펜터민을 포함한 단기간 사용이 가능한 비만 치료 약물

펜터민은 암페타민 유사체로서, 체내에 들어오면 부신에서 노르에피네프린 분비를 증가시키고, 이를 통해 시상하부에서 식욕을 억제하도록 작용하는 교감신경 효현제이다. 1959년에 미국에서 비만 약제로 승인을 받았고 널리 사용되어왔으며, 현재도 국내에서 사용 가능하다. 그 외 디에틸프로피온, 펜디메트라진, 마진돌 역시 펜터민과 마찬가지로 교감신경 효현성 아민으로 분류된다. 가격은 저렴하지만, 부작용과 약물 남용 우려로 1973년에 3개월까지만 단기간 사용하도록 허가되었다.12

펜터민은 메트암페타민(methamphetamine) 계열의 약물이라서 중추신경계 자극과 관련한 부작용들이 나타날 수 있고 흔한 부작용으로 불면증, 심박수 증가, 구강 건조증, 미각 변화, 어지럼증, 떨림, 두통, 불안, 위장관계 증상 등이 있으며, 원발성 폐동맥 고혈압과 역류성 심장 판막 질환 발생에도 주의가 필요하고, 주요 금기증은 진전된 동맥경화증, 심뇌혈관 질환, 중증의 고혈압, 폐동맥 고혈압, 갑상선 기능 항진, 녹내장, 불안이나 흥분 등의 정신 장애 상태이다. 중추신경 활성호르몬의 분비를 강력하게 촉진하기 때문에 의존 발생 위험이 높아 의료용 마약류로 분류되고 있으며, 의료용 마약류 식욕억제제 안전사용 기준에 따라 허가용량 내 최소 유효 용량을 사용하되 개인별로 용량을 조정하여 한번에 4주 이내 처방을 하고, 추가 처방이 필요할 시에 총 처방기간을 3개월을 넘기지 않도록 하고 있다.7,9

3. 오르리스타트

오르리스타트는 췌장 지질 분해 효소에 대한 선택적 억제제로 장에서 중성지방이 흡수 가능한 유리 지방산 형태로 분해되는 과정을 억제하여 섭취한 지방의 대략 30% 정도를 흡수하지 않고 대변으로 배출되도록 하여 섭취하는 칼로리를 줄이는 역할을 하고 있다. 식욕 조절 기능은 없고 체내 흡수량이 미미하기 때문에 비만 약제 중 가장 안전한 약제로 인정받고 있으며, 미국이나 우리나라에서 청소년에게도 사용이 가능한 유일한 약제이다.

위약군 대비 평균 2.9 kg의 추가적인 체중 감량을 유도하였고, 비만한 자에서 2형 당뇨병의 발생 위험도를 37.3% 감소시키기도 하였다.12 전신적으로 발생하는 심각한 부작용은 드물지만, 지방변, 복부팽만 및 방귀, 배변 증가, 배변 실금 등의 소화기계 부작용이 흔하게 발생할 수 있다.

4. 날트렉손/부프로피온 복합제

날트렉손/부프로피온은 두 가지 다른 기전의 약제가 복합된 것으로, 미국 식품의약국에서 2014년 9월 비만 약제 치료제로 통과되었다. 부프로피온은 도파민과 노르아드레날린 재흡수를 억제하면서 시상하부의 POMC 뉴런을 활성화하여 식욕을 억제하고 에너지 소비량을 증가시킨다. POMC는 endogenous opioid에 의해 음성되먹임을 보이는데, 날트렉손은 체중감소를 억제하는 opioid 수용체에 대한 길항제로 작용하여 부프로피온에 의한 POMC 활성화를 더 증가시켜 부프로피온 단독 사용 시보다 체중감량 효과를 높인다.

4개의 연구들(CONTRAVEVR Obesity Research, or COR-I, COR-II, COR-BMOD, and COR-Diabetes)은 4,536명의 비만 또는 과체중(BMI≥27 kg/m2)이면서 1개 이상의 대사성 동반 질환을 가진 환자들을 대상으로 bupropion/naltrexonelorcaserin 투여군을 대조군과 1년간 비교한 대규모 무작위 이중맹검 대조군연구였다,13-16 이 중 대표적으로 COR-I 연구에서 bupropion/naltrexone 360/32 mg 투여군은 관찰 기간 동안 평균 체중 감소율이 –5.4%였고, 체중 5% 이상의 체중감량을 거둔 환자의 비율도 42%로 유의한 개선을 보였다(위약군은 각각 –1.3%와 17%).

부작용은 위장관계 증상이 가장 많이 보고되고 있는데, 오심, 구토, 변비가 주로 나타나고, 이외에도 두통, 어지러움, 수면장애, 졸음 및 드물게 의식소실의 부작용 보고가 있다.17 자살 경향성 사례가 보고되면서 이에 대한 경고문구가 추가되었고, 시판 후 조사에서 날트렉손과 연관될 것으로 생각되는 간효소 수치 상승의 사례들이 있어서 간 손상에 대한 주의가 필요하다.13

5. 펜터민/토피라메이트서방정 복합제

펜터민과 토피라메이트 서방형인 복합제는 2012년 미국식품의약국에서 승인되었다. 중추신경 에피네프린 분비를 촉진하고 식사섭취량을 감소시켜 체중감소를 촉진시킨다고 알려진 펜터민은 과거 1959년 미국 식품의약국에서는 단독 요법으로 일일 37.5 mg 이하 용량으로 단기간 사용에 국한한다는 조건으로 펜터민의 비만 치료 적응을 승인하였었다. 한편 간질 치료에 사용되었던 토피라메이트가 체중감소를 유발하는 중추신경계 작용기전은 아직 확실히 밝혀져 있지 않다.18,19 그러나 확실한 사실은, 각각의 약제를 사용할 때보다 각각 약제의 기존 사용 용량에 비하여 적은 용량 조합으로도 체중감량에 우수한 효과를 나타냈다.

1년 간 투여한 CONQUER 연구20는 체질량지수는 27–45 kg/m2였고 2개 이상의 대사성 동반 질환(고혈압, 고지혈증, 당뇨병 또는 전단계 당뇨병, 비만)을 가지고 있었다. 이들을 2:1:2 비율로 위약군, 일일 1회의 펜터민 7.5 mg/토피라메이트 46.0 mg 그리고 펜터민 15.0 mg/토피라메이트 92.0 mg으로 무작위 배정하였다. 56주의 연구 종료 시점의 체중감량은 위약, 7.5/46.0, 15.0/92.0군에서 각각, –1.4 kg (–1.2%, 95% CI –1.8 to –0.7), –8.1 kg (–7.8%, –8.5 to –7.1; p<0.001), –10.2 kg (–9.8%, –10.4 to –9.3; p<0.001)이었다. 2년까지 연장된 SEQUEL 연구21에서는 위약, 7.5/46.0, 15.0/92.0군에서 각각 –1.8%, –9.3%, –10.5%의 감소를 보였다.

흔한 부작용으로는 감각이상, 구갈, 어지러움, 미각 이상,불면증, 두통, 변비 구역, 설사 등이 있으며, 이런 부작용은용량의존적으로 발생이 증가한다. 약을 복용하는 중에 우울,불안 등의 기분 장애가 증가할 수 있으며, 특히 자살사고, 자살 행동이 있다면 약물을 즉시 중단하여야 하며, 집중력, 주의력 저하 등 인지기능 관련 문제가 발생할 수 있으므로 주의가필요하다. 그리고 토피라메이트가 탄산탈수효소의 억제 작용이 있어서 이와 관련된 녹내장, 대사성 산증, 저칼륨혈증, 요로 결석 등의 위험이 증가한다. 중등도-중증 고혈압, 진전된동맥경화증, 폐동맥 고혈압 등의 중한 심혈관계 문제가 있는경우 사용해서는 안 되고, 자살 병력이 있거나 정신적으로 불안한 환자, 약물 남용 병력이 있는 환자, 녹내장, 갑상샘 항진증, 임신, 중증 신부전이나 간기능 장애 등의 경우에도 금기이며, MAO 억제제와 병용하여서는 안 된다.22 갑작스런 복용중단은 발작 사례가 보고되어서 고용량을 중단할 경우에는 감량 과정이 권고된다.

6. GLP-1 수용체 작용제

음식을 섭취하면 췌장 베타 세포에서 인슐린과 amylin 분비가 자극되고, 글루카곤 분비는 억제된다. 또한, 장내에서 인크레틴(incretin) 호르몬이 분비된다. 인크레틴 호르몬 분비가 발생하면 췌장에서 혈당에 비례하여 인슐린 분비를 자극하고 GLP-1은 글루카곤 분비를 억제한다. 인체에서 분비되는 인크레틴에는크게 글루카곤양 펩티드-1 (Glucagon-like peptide-1, GLP-1), Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP)가 있다.23

장의 L-세포에서 분비되는 GLP-1은 생리적인 양보다 많을 경우 포만감을 유발하고 음식물 섭취를 감소시킨다. 이는 GLP-1이 위장의 운동을 저하시켜 포만감을 증가시키면서 시상하부에 있는 GLP-1 수용체에 작용하여 식욕을 떨어뜨리는 것으로 생각되고 있다. GLP-1 수용체 작용제는 구조적으로 2개로 나뉠 수 있다. 도마뱀 침샘에서 분리된 exendin-4를 구조로 하는 GLP-1 수용체 작용제들보다 humang GLP-1과 구조적으로 훨씬 유사한 GLP-1 수용체 작용제들의 위장관계 부작용이 덜하다. 천연 GLP-1의 반감기는 1–2분으로 짧기 때문에 유전자 재조합 기술을 이용하여 생물학적 반감기가 훨씬 길어진 GLP-1 수용체 작용제들이 개발하였다. 반감기를 증가시키려고 아미노산을 치환하거나(엑세나티드 계열), 알부민을 부착시켜(리라글루타이드와 세마글루타이드 계열) 반감기를 증가시켜 임상에 사용하고 있다. 비만 치료제로도 승인된 리라글루타이드와 세마글루타이드는 알부민과의 가역적 결합을 이용했는데, 인간 고유의 GLP-1을 근본 구조로 하면서 linker를 사용하여 추가로 부착된 지방산을 통해 알부민과 결합을 유도하였다.22,24

리라글루타이드는 당뇨병 치료제로 사용되었지만, 일부 용량이 비만치료제로 승인되어 국내에서도 삭센다®라는 이름으로 사용되고 있다. 2015년 발표된 SCALE Obesity and Prediabetes연구25는 당뇨병이 없으면서 체질량지수 30 kg/m2 이상이거나,고지혈증 또는 고혈압이 있으면서 체질량지수 27 kg/m2 이상인 3,700여명 환자가 참여하여 1년간 진행된 무작위 대조군 연구이다. 초기 평균 체중 106 kg이고 BMI 38.3 kg/m2였던 대상군 중 대조군 3 kg 감량에 비해 Liraglutide 3.0 mg 투여군에서 체중이 8 kg 감소하였다.

그러나 지금까지 언급한 비만 치료약물들은 한계가 있었다. 생활습관 조절은 보통 3% 정도의 체중 감소를, 그리고 치료 약물들은 평균 8–10% 미만의 체중감소 효과를 나타내지만, 내시경적, 또는 수술적 치료의 체중감소 효과에 비해서는 그 차이를 보이고 있었다(Fig. 2). 그러나 최근 체중 감소 효과가 큰 주사 약제들이 등장하였다. 아직 국내에 출시되지는 못했으나 2023년 4월 국내 허가된 세마글루타이드는 평균체중이 105.4 kg인 1,300여 명의 과체중과 비만 동반한 성인에게 once-weekly semaglutide (위고비®)를 68주간 매주 2.4 mg의 용량으로 투여한 결과, 평균 15.3 kg, 약 15%의 체중이 감소하였다 비만한 당뇨병 환자에서는 위약 대비 6%, 총 9% 이상의 체중이 줄었다.26-28 다만, GLP-1의 혈당 강하 효과는 혈당 의존성으로 인슐린 분비 촉진을 하기 때문에, 충분한 혈당 강하가 된 상태에서는 증량을 하여도 추가적인 혈당 강하 효과가 미미하다. 세마글루티드는 주 1회 피하 주사가 하루 1회 피하주사해야 하는 리라글루티드에 비해 임상적으로 더 유용할 수가 있다.

Figure 2. Treatment gaps in conventional lifestyle modifications, anti-obesity medications, and bariatric metabolic surgery.

GLP-1 수용체 작용제들은 가장 흔한 부작용은 위장관계 증상으로 오심, 설사, 구토 등이었다. 췌장 랑게르한스섬에 작용하기 때문에 동물 실험에서 췌장염 유발에 대한 우려가 있었다. 리라글루티드 및 세마글루티드의 임상연구들에서 급성 췌장염의 발생은 극히 드물며, 2형 당뇨병 환자에게 시행한 임상연구들의 메타분석에서도 GLP-1 수용체 작용제 투여에 따른 급성 췌장염 발생은 대조군과 차이가 없었지만, 췌장염의 과거력, 갑상선 수질암과 다발성 내분비 선종증의 과거력 또는 가족력이 있는 경우에는 금기로 되고 있다. 알레르기 및 피부 증상이 보고된 바 있으며, 인슐린 및 설폰 요소제와 병용투여하는 경우는 저혈당 발생이 증가할 수 있어 인슐린이나 설폰 요소제의 용량 조절이 필요하다.22 반면에 새로운 심혈관계 사건 발생을 조사한 3개의 연구들을 보면, 피하주사 리라글 루티드와 세마글루티드의 경우 위약에 비해 심혈관계 사건 발생을 억제하였다.29,30

7. GIP/GLP-1 이중 작용제 티제파티드

최근에는 여러 수용체에 동시에 작용하는 펩타이드를 만들어서 한 가지 펩타이드로 다제 병용 요법과 같은 효과를 끌어내려는 효과를 이용하여 비만과 당뇨병 치료에 적용한 것이 티제파티드이다. 서로 인크레틴으로 분류되는 GIP와 GLP-1의 수용체에 함께 작용하는 단일 펩타이드 이중 작용제이다. GIP는 혈당 및 에너지 대사의 조절에 중요한 역할을 하지만, 비만과 당뇨병 치료제 개발에서 GLP-1에 비해 관심이 적었다. 이는 지방 세포의 지방산과 당 흡수를 촉진하여 체지방을 증가시키고, 2형당뇨병 환자에서는 췌장 베타 세포의 GIP 수용체가 정상인보다 감소되어 있어서 인슐린 분비 증가 효과가 약하고, 글루카곤 분비를 오히려 증가시키는 등의 원인 때문이다.31,32 GIP는 지방조직을 증가시켜서 오히려 체중 증가를 촉진할 수도 있다는 우려도 있었고, 에너지 대사를 조절하는 췌장 이외의 조직에서 GIP의 역할에 대해서도 논란이 있어왔다.

하지만 최근의 결과들에 따르면, GIP는 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 있으며 중추신경계에 GIP 수용체가 존재하고33 식욕을 억제하면서 GLP-1 수용체 작용제 주사할 경우에 흔하게 발생하는 구역을 완화시킨다. 췌장에서 비록 글루카곤을 억제하지는 못하지만 인슐린 분비를 촉진시키고, 피하 백색지방조직에 작용하여 체내 인슐린 민감도를 증가시키고 혈중의 지질의 buffer 역할을 하면서 간의 지방 축적을 낮추고 혈류를 증가시키며 염증성 세포의 침윤을 저하시킨다(Fig. 3).34,35

Figure 3. Comparison between glucagon-like peptide-1(GLP-1) receptor agonist and glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) receptor agonist (modified from Samms et al.35).

GIP 수용체와 GLP-1 수용체를 동시에 자극하도록 개발된 티제파티드는 세마글루티드와 유사하게 카복실기가 2개인 dicarboxylic acid 형태의 지방산을 통해 알부민과 결합하게 함으로써 반감기를 길게 만들었기 때문에 주 1회 피하 주사 투여가 가능하다. 티제파티드(마운자로®)의 임상연구 결과들 중의 대표적인 SURMOUNT-1 연구36에 따르면, 비당뇨병 비만인 평균체중이 105 kg 정도인 비만한 2,500여 명을 4그룹으로 나누어 72주 동안 티제파티드 5 mg, 10 mg, 15 mg과 위약군과 비교한 결과, 5 mg 투여군은 15%, 10 mg 투여군은 20%, 15 mg 투여군은 21% 정도(위약 대비로는 18%)까지 체중이 감소되면서 허리둘레는 15–20 cm 정도까지 줄었다. 2형당뇨병을 대상으로 한 SURPASS-1과 2연구에서는 세 가지 용량 모두에서 당화혈색소를 2% 전후로 낮추었다.37,38 위약 대비 나타난 부작용은 주로 구역, 설사, 변비, 구토, 복통, 트림 등 위장관계 부작용이었고, 그 외 탈모, 주사부위 이상반응, 어지러움, 저혈당 등이 보고되었다. 이처럼 새로운 치료제인 세마글루타이드와 티르제파티드는 기존 치료 약물들에 비해서 효과와 편의성에서 장점이 있지만 높은 가격에도 현재 외국에서 수요가 많아 가격 등의 문제로 국내 허가는 받았으나 도입이 연기되고 있는 실정이다.

결 론

국내 유병률이 지속적으로 증가하고 있는 비만은 많은 만성대사질환 및 심뇌혈관계, 담석, 비알코올지방간질환, 위식도역류, 탈장의 발생과 같은 위장관계 질환을 포함한 다양한 질환들의 원인이 되고 있다. 비만치료에서 생활습관 교정이 중요하지만, 대부분 충분한 체중 감량의 결과를 내지 못하므로 효과가 없으면 약물 치료를 고려할 수 있겠다. 약물 치료에는 단기간에만 사용이 허가되는 약제 및 장기간 사용이 허가되는 약제가 있으나, 비만은 장기적인 관리가 요구되므로 약제의 사용 시 주의 깊은 모니터링이 요구된다. 현재 우리나라에서 장기간 사용 가능한 약제는 오르리스타트, 날트렉손/부프로피온 복합제, 펜터민/토피라메이트서방정 복합제, 리라글루타이드 네 가지 약물이 있다. 최근 세마글루타이드와 티르제파티드가 효과와 편의성에서 장점이 있어 주목받고 있지만, 아직 국내에서는 사용할 수가 없으며, 국내에서 개발된 비만 치료 약물도 임상 진행 중이다. 그러나 약제 중단 시 요요 현상, 장기간의 안전성, 비용 등의 제한점을 안고 있는 비만 치료제가 성공적으로 되기 위해서는, 비만 환자와 치료자는 각 약제의 특장점과 부작용을 함께 인지하고, 지속 관리가 필요하겠다.

Financial support

None.

Conflict of interest

None.

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