HOME > Articles >

Korean J Gastroenterol  <  Volume 83(1); 2024 <  Articles

Korean J Gastroenterol 2024; 83(1): 1-5  https://doi.org/10.4166/kjg.2023.135
Microbiome and Biliary Tract Cancer
Jin-Seok Park
Department of Internal Medicine, Namchon Medical Foundation Shihwa Medical Center, Siheung, Korea
Correspondence to: Jin-Seok Park, Department of Internal Medicine, Namchon Medical Foundation Shihwa Medical Center, 381 Gunjacheon-ro, Siheung 15034, Korea.
Tel: +82-32-890-2548, Fax: +82-32-890-2542, E-mail: Pjsinha@naver.com, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9911-8823

Financial support: This study was supported by Shihwa medical center research fund.
Received: November 10, 2023; Revised: November 21, 2023; Accepted: November 22, 2023; Published online: January 25, 2024.
© The Korean Journal of Gastroenterology. All rights reserved.

This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
Abstract
Biliary tract cancers encompass a group of malignancies that affect the bile ducts and gallbladder and are associated with a poor prognosis, often due to late diagnosis and limited treatment options. The incidence of biliary tract cancer has been increasing gradually, underscoring the need for a better understanding of its pathogenesis and potential risk factors. Research suggests that biliary tract cancer may develop through a combination of genetic and epigenetic alterations, as well as environmental factors. The role of microbial exposure and the human microbiome in the pathogenesis of biliary tract cancer is an emerging area of interest. Traditionally, the biliary tree was considered sterile under normal conditions, but recent studies have identified associations between specific microbiological patterns and inflammatory biliary diseases and cancer. The human microbiome plays a crucial role in maintaining host homeostasis and interacting with the host's immune system. Dysbiosis, or an imbalance in the microbiome composition, has been implicated in the development of various diseases, including cancer. Hence, dysbiosis in the biliary tract might trigger the pathogenesis of biliary tract cancer. Advances in next-generation sequencing technology have provided researchers with a more comprehensive view of the microbiota and their potential roles in health and disease, providing more evidence of the relationship between the microbiota and biliary tract cancer. This review summarizes the latest evidence of the microbiome that would be associated with biliary tract cancer.
Keywords: Microbiome; Gallbladder cancer; Cholangiocarcinoma
서 론

담도에 발생하는 암은 간내담도암, 간외담도암, 담낭암으로 구분할 수 있다.1 최근 중앙암등록본부의 자료에 따르면 담낭 및 기타담도암의 발생률은 인구 10만 명당 14명으로 이는 전체 암 발생의 2.9%를 차지한다. 담도에서 발생하는 암은 일반적으로 나쁜 예후를 보이는데 그 이유는 진단 될 시 자주 진행된 암으로 발견되고 수술로 절제하기 쉽지 않기 때문이다. 진행된 담도암의 경우 현재 표준치료로 알려져 있는 cisplatin/gemcitabine 항암치료를 하더라도 평균 생존기간이 11.7개월에 불과하다.2 최근에는 일차 치료 후에 FOLFOX (5-fluorouracil, folinic acid, oxaliplatin)을 2차 항암제로 사용하여 생존기간을 향상시키려 노력하고 있으나 연장되는 생존기간은 한 달에 불과하였고 따라서 새로운 치료방법이 필요한 상황이다.

담도암은 담석, 담관 낭종, 비만, 간경화, 바이러스간염, 담관경화증과 같은 선행 질환이 있을 때 잘 발생할 수 있는 것으로 알려져 있다.3 그러나 서양과 동양의 발병률이 다르고 특히 동아시아에 발병률이 높은 것을 고려할 때 유전적 인자와 후생학적 인자가 발병에 영향을 미치고 있을 것으로 여겨진다.4 특히 주로 동아시아에서 보고된 연구들에 따르면, 타이간흡충(Opisthorchis viverrini), 간흡충(Clonorchis sinensis)과 같은 기생충 감염이 담도암의 강력한 위험인자로 보고하고 있다.5 따라서 담도암은 지역 및 유전적인 인자 그리고 감염에 노출된 과거력 등이 복합적으로 영향을 미쳐 발생한다고 생각할 수 있다.

마이크로바이옴(microbiome)은 특정 환경에서의 미생물의 유전체를 통칭하며, 사람의 장에는 1014 이상의 마이크로바이옴이 존재하는 것으로 알려져 있다.6 이들은 병과 관련된 미생물의 감염으로부터 보호하고, 면역에 영향을 미치며, 신진대사에 관여하는 등 다양한 기능을 하고 있다. 이러한 마이크로바이옴에 불균형(dysbiosis)이 발생하면 암을 포함한 다양한 질환이 발생할 수 있는 것으로 보고되고 있다.7 간과 담도는 과거에는 무균 상태로 여겨져 왔지만, 최근 보고에 따르면 장-간 축(gut-liver axis)에 의해 위장관에 존재하는 마이크로바이옴에노출되어 마이크로바이옴의 영향을 받는다.8 또한, 담도를 통해배출되는 일차 담즙의 일부는 장에 존재하고 있는 Clostridum, Enterococcus, Bifidobacterium, Lactobacillus 등에 의하여이차성 담즙으로 변화되어 재흡수 된다.9 그러므로 담도에 발생하는 여러 질환이 여러 균주의 불균형과 관련이 있을 것으로생각된다. 특히 폐쇄성 황달이 동반된 담도계질환은 역행성췌담관조영술이나 경피적담도배액술이 필요한데, 이러한 시술들이 장의 상제 균을 담도로 이동시키는 요소가 되어 질환의예후에 영향을 미칠 수 있다. 담도암 환자에서 담도 배액술을시행한 환자와 시행을 받지 않은 환자의 예후를 비교한 연구에서 배액술을 시행받은 환자에서 수술 후 감염이 더 잘 발생하는결과가 이에 대한 간접적인 증거라고 할 수 있겠다.10 또한, Shrader 등11이 보고한 연구에서는 췌장암 세포가 담도배액술을 시행 받은 환자의 담즙에서 담도 배액술을 시행받지 않은환자의 담즙보다 더 오래 생존하였다. 이는 Enterococcus faecalisStreptococcus oralis 등이 담즙의 항암 효과를 떨어뜨려 발생하는 것으로 생각된다.11 최근에는 Next-generation sequencing의 발달로 마이크로바이옴과 여러 암의 발생에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다. 또한 마이크로바이옴을 이용한 항암치료에 대한 임상연구도 활발히 진행되고 있다. 본 고에서는 담도암의 발생에 관련된 마이크로바이옴에 관련된 연구들을 고찰해 보고자 한다.

본 론

1. 암발생과 마이크로바이옴의 영향

최근의 마이크로바이옴과 관련된 여러 연구들의 결과는 암의 발생과 진행에 미생물들이 영향을 미치고 있다는 증거를 보여 주고 있다. 아직까지 명확한 병리학적 기전이 밝혀지지는 못하였지만, 박테리아는 인간의 면역 반응에 영향을 미치고 독소(Toxin)를 통해 DNA 손상을 유도하여 세포의 신진대사, 증식 및 사멸을 변경함으로써 암을 발생에 관여할 것으로 생각된다.12 또한, 박테리아는 TNF-α 및 IL-1과 같은 염증 매개체의 방출을 증가시킬 수 있고 전염증성 사이토카인을 통해 직접적으로 또는 간접적으로 NFκB의 활성화를 유발할 수 있다.13 NF-κB 활성화는 염증 반응을 더욱 악화시키고 세포주기 조절(cyclin D1, CDK2, c-myc) 및 세포사멸(p21, p53 및 pRb)에 관여하는 유전자를 상향 조절함으로써 암을 발생시키는 것으로 생각된다. 암과 관련된 세균성 독소는 여러가지 종류가 알려져 있다. 만약 담즙 내에서 이런 독소들의 존재를 발견한다면 담도암과 세균과의 연관성을 증명할 수 있는 좋은 증거가 될 수 있겠지만 아직까지는 병원균을 명확히 특정하기 어려운 문제로 독소에 대한 연구는 많이 시행되지 못하였다.

2. 장티푸스균(Salmonella typhi)

과거부터 장티푸스균에 의한 감염과 담도계질환의 연관성에 대하여는 많은 연구가 있었고 장티푸스 보균과 담도계암 발병 사이의 연관성이 보고되고 있다. Caygill 등14은 장티푸스 보균자의 평생 담낭암 발생 위험이 6%에 달한다고 보고했다. 다른 연구에서는 담도암 발생의 상대적 위험도가 감염률이 낮은 지역의 경우 2.1인 것에 반해 풍토병 지역의 경우 22.8로 10배 이상 높은 것이 확인되어 장티푸스 감염은 담도계암의 발생의 강력한 위험인자로 보고하였다. 장티푸스균의담도계암의 발병은 cytolethal distending toxin과 같은 독소를 통한 직접적인 DNA 손상과 박테리아 효소에 의한 담즙구성의 간접적인 변형에 의한 담도계 조직의 손상에 의해 매개된 것으로 제안되고 있다.15,16 Nath 등16은 중합효소연쇄반응(PCR)을 사용하여 담낭암 환자 52명 중 35명(67%)의 담즙에서 특정 Salmonella typhi 서열이 발견되었음을 입증하였다. 이러한 발견은 담도계의 만성 장티푸스균의 감염과 군집이 담도계암을 일으킬 수 있는 강력한 위험인자가 된다는 증거이다. 장티푸스와 담도계암의 발병의 연관성을 관련된 메타분석은 현재까지 두 개가 진행되었다. Nagaraja 등17은 17개연구의 연구를 분석하였으며, Koshiol 등18은 22개 연구가 포함된 연구를 시행하였다. 장티푸스균의 항체는 담즙, 대변, 조직 및 혈청을 포함한 다양한 샘플 유형에서 분석했으며 두메타 분석 모두 장티푸스 보균과 담낭암 발병률 사이의 연관성을 발견하였다. 또한, Nagaraja는 동남아시아에서 지리적분포에 따른 만성 장티푸스 보균 상태가 다른 것을 보고하였으며 보균자의 수가 많을수록 담낭암 발생이 높은 것을 보고하였다.

3. 헬리코박터균(Helicobacter species)

헬리코박터의 감염 또한 담도암의 발병과 관련이 있을 것으로 여겨지고 있다. 중합효소연쇄반응을 이용한 여러 연구에서는 담도암 환자의 담즙에서 헬리코박터균들의 검출률이 0–82.8%로 연구마다 비교적 큰 변동성을 보여주고 있지만, 서양 보다 동양에서 담즙 내 헬리코박터의 유병률은 더욱 높은 것으로 보고된다. Zhou 등19은 양성 담도 질환이 있는 환자에 비해 담도계암 환자에서 헬리코박터 감염률이 유의하게 더 높은 것을 보고하였으며, 종 하위 그룹 분석을 수행한 결과 양성 질환에 비해 담도계암에서 Helicobacter pyloriHelicobacter bilis의 비율이 상당히 높은 것으로 나타났다. 암 발생과 관련된 헬리코박터의 가능한 병인에 대한 자세한 내용은 아직 알려져 있지 않지만 헬리코박터는 담즙에 군집을 형성하고 담즙산과 상호작용하여 잠재적으로는 암과 관련이 있는 염증 및 신생 혈관 생성에 관여하여 암을 유발하는 것으로 보고되고 있다. Avilés-Jiménez 등20은 16S rRNA sequencing을 사용하여 간외 담관암 환자 100명의 담도 미생물군을 양성 담도 질환 환자 100명과 비교 분석하였고 모든 담관암 환자의 검체에서 문 수준(pylum level)에서는 프로테오박테리아의 우세(평균 60.4%)가 관찰되었다.20 속 수준(genus level)의 분석에서는 Methylophilaceae, Fusobacterium, Prevotella, Helicobacter 및 Campylobacter는 담관암 환자에서 더 우세하게 관찰되었다. 이 연구에서는 두 그룹의 대부분의 샘플에서 CagA 및 VacA와 같은 Helicobacter pylori 관련 독성 유전자를 발견했는데, 이는 담도암을 유발하는데 중요한 영향을 미치는 인자로 해석된다. 헬리코박터균과 담도계암의 발병률 상승과 관련해서는 두개의 메타 분석 결과가 발표되었고, 두 분석 모두 헬리코박터와 담도계암의 발병 사이의 중요한 연관성이 발견되었다. Segura-López 등21은 예정된 역행성췌담관조영술 시점에 얻은 담도 세포에서 중합효소 연쇄 반응분석을 통해 검출된 Helicobacter billisHelicobacter pylori가 담도계암의 존재와 연관성이 있다는 것을 확인하였다. 또한, Murphy 등22Helicobacter 종 다중 혈청학 분석을 사용하고 Helicobacter pylori의 일부 단백질에 대한 혈청 양성이 담도계암 발생 위험 증가와 관련이 있다고 보고하였다.

4. 그 외 미생물과 담도계 암의 발병

배양 중심의 연구에서 자동화된 미생물학 분석 시스템의도입으로 여러 종류의 미생물도 담도계암의 발생과 관련이 있는 것으로 보고되고 있다. Serra 등23은 담도암 또는 췌장암 수술 중 채취한 여성의 담즙 샘플에 대한 단면 연구를 수행한 결과, 녹농균(Pseudomonas)이 담도계암의 발생에 유의미한 양성 예측 인자인 것으로 확인하였다. Di Carloet 등은 담도계질환 환자에서 예정된 역행성췌담관조영술 시행 시점에 채취한 담즙 샘플을 후향적으로 평가한 결과 대장균, 녹농균 및 페렴막대균의 존재가 암 집단의 생존율 감소와 관련이 있는 것을 보고하였다. 차세대 염기서열 분석방법(new generation sequencing)의 대두로 담도계암의 발병과 관련된 미생물을 찾기 위하여 담즙, 혈장, 대변 등의 다양한 검체를 이용한 마이크로바이옴 분석이 이루어지고 있다.24 지금까지 총 20여편의 연구가 발표되었으며 연구에 따라 다소 상이한 결과를 보고하고 있다(Table 1). 보고된 다양한 균주 중 Fusobacteria, Enterobacteriaceae 및 Pseudomonadaceae는 비교적 자주 원인균으로 보고되고 있다. Fusobacteria는 담즙과 조직에서 시행한 마이크로바이옴 분석에서 담도계암 환자에서 우세하게 관찰되고 있으며, 특히 담낭암 환자에서 우세한 종으로 확인되었다.25,26 Enterobacteriaceae는 답즙 및 담도 조직에서 시행한 검사에서 담도암을 포함한 원발성 간암과 담낭암에서 풍부하게 증가한 것으로 보고되었다.26 Pseudomonadaceae는 두 가지 다른 샘플 유형(조직 및 담즙)에서 담관암종 환자에서 우세하게 관찰되는 것으로 보고되었다.23 담도계암의 발병과 마이크로바이옴의 관련성이 확인되면서, 최근에는 담도계암의 발병과 관련된 세균들을 타겟으로 하여 마이크로바이옴을 이용한 새로운 치료 방법의 개발과 환자의 예후 예측에 관련된 여러 연구들도 진행이 되고 있다. 그러나 이러한 연구 결과는 안타깝게도 다른 연구에서는 일관되게 보고되고 있지 않다. 그 이유는 장내 세균 자체가 인종과 사는 지역, 식이 습관에 따라 쉽게 바뀔 수 있고 개인의 생활 습관에 따라 매우 다르게 나타나기 때문이다. 세균총의 군집에 영향을 줄 수 있는 인자를 배제하고 병인이 되는 균들을 일정하게 확인할 수 있는 연구방법이 필요하다. 장내 미생물은 담낭암 치료에 사용되는 면역요법에도 치료 효과와 관련된 중요한 요소로 간주되고 있다. 장내 미생물의 변화는 특정 암의 발병 가능성과 면역요법의 효과에 영향을 미칠 수 있어 영향을 미칠 수 있는 것으로 생각되어지나, 담낭암에서의 마이크로바이옴의 면역요법에 미치는 효과는 아직 완전히 이해되지 않았다. 최근 연구에서는 장내 미생물과 면역 세포인 myeloid-derived suppressor cell (MDSC)의 상호작용에 의하여 염증성 장질환과 원발성 경화성 담관염 질환을 갖은 환자에서 면역억제를 유도하여 담낭암 진행에 영향을 미칠 수 있다고 보고하였다.27 이러한 연구 결과는 담낭암 치료 전략에 있어서 마이크로바이옴이 중요한 역할을 할 것이라는 것을 반영하고 있으며, 면역요법의 효과를 향상시킬 수 있는 방안으로 연구되고 있다. 더불어, 최근 연구에서는 장내 미생물과 면역요법 반응 간의 관련성을 밝히고 암 환자의 치료 반응을 예측하는데 미생물을 활용하는 가능성도 제시되고 있다.28 이러한 연구들은 담낭암 치료에 있어 미생물 조절 전략을 통해 치료 효과를 최적화할수 있는 가능성을 보여주고 있으나, 이에 대한 추가적인 연구가 요구된다.

Table 1 . Microorganism Related with Bile Duct Cancer

SubtypeEnriched taxon
Intrahepatic cholangiocarcinomaSPECIES) Veillonella atypica, Veillonella parvula
GENUS) Actinomyces, Alloscardovia, Lactobacilius
FAMILY) Peptostreptococcaceae
Extrahepatic cholangiocarcinomaSPECIES) Helicobacter bilis, Helicobacter pylori
GENUS) Actinomyces, Anoxybacilius, Corynebacterium, Fusobacterium, Geobacillus, Meiothermus, Novosphingobium, Okibacterium, Prevotella, Staphylococcus
FAMILY) Methylophilaceae
Gallbladder cancerSPECIES) Escherichia coli, Fusobacterium nucleatum, Salmonella typhi
GENUS) Enterobacter sp.

결 론

연구마다 담관암과 관련된 균주의 차이는 있지만 많은 연구에서 담관암 환자에서 미생물의 불균형을 보고하고 있어 담관암의 발생과 진행에 일정 부분 미생물이 영향을 미치는 것으로 생각된다. 그러나 마이크로바이옴은 인종, 질병 유무, 식이습관 등에 따라 많은 차이를 보일 수 있다. 현재까지 발표된 연구들은 대부분이 소규모 환자들을 대상으로 연구된 것들이므로 마이크로바이옴에 영향을 미칠 수 있는 인자들을 배제하지 않고 질환의 유무만으로 관련된 균주를 찾아 보고하였다. 따라서 병인과 관련된 균주들은 보고마다 큰 차이를 보인다. 따라서 담관암의 병인으로 소개된 균주들을 명확히 하고 암의 발생과 관련된 기전을 확인하기 위해서는 대규모 연구가 필요할 것이다. 또한 현재까지 시행된 연구들은 관찰 연구에 기반을 두고 있기 때문에 변화를 보이는 마이크로바이옴이 담도계 암의 발생에 작용한 것인지 암의 발생 후 마이크로바이옴의 변화가 발생한 것인지가 모호하다. 따라서 발견한 마이크로바이옴의 암 발병 기전에 대한 기초연구가 선행되어야만 인과관계가 명확한 병인으로 인정받을 수가 있다. 그러므로 이에 대한 기초 연구가 반드시 수반되어야 한다. 만약 담관암의 발병과 치료에 관련된 균주를 찾을 수 있다면 담관암의 진단 뿐 아니라 프로바이오틱스와 프리바이오틱스를 활용한 담관암의 발생 예방과 치료를 목적으로 마이크로바이옴을 이용할 수 있을 것으로 기대된다.

Financial support

This study was supported by Shihwa medical center research fund.

Conflict of interest

None.

References
  1. Nakeeb A, Pitt HA, Sohn TA, et al. Cholangiocarcinoma. A spectrum of intrahepatic, perihilar, and distal tumors. Ann Surg 1996;224:463-473; discussion 473-475.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  2. Valle J, Wasan H, Palmer DH, et al. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer. N Engl J Med 2010;362:1273-1281.
    Pubmed CrossRef
  3. Hsing AW, Bai Y, Andreotti G, et al. Family history of gallstones and the risk of biliary tract cancer and gallstones: a population-based study in Shanghai, China. Int J Cancer 2007;121:832-838.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  4. Clements O, Eliahoo J, Kim JU, Taylor-Robinson SD, Khan SA. Risk factors for intrahepatic and extrahepatic cholangiocarcinoma: A systematic review and meta-analysis. J Hepatol 2020;72:95-103.
    Pubmed CrossRef
  5. Sithithaworn P, Yongvanit P, Duenngai K, Kiatsopit N, Pairojkul C. Roles of liver fluke infection as risk factor for cholangiocarcinoma. J Hepatobiliary Pancreat Sci 2014;21:301-308.
    Pubmed CrossRef
  6. Sender R, Fuchs S, Milo R. Revised estimates for the number of human and bacteria cells in the body. PLoS Biol 2016;14:e1002533.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  7. Gao R, Wang Z, Li H, et al. Gut microbiota dysbiosis signature is associated with the colorectal carcinogenesis sequence and improves the diagnosis of colorectal lesions. J Gastroenterol Hepatol 2020;35:2109-2121.
    Pubmed CrossRef
  8. Tripathi A, Debelius J, Brenner DA, et al. The gut-liver axis and the intersection with the microbiome. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2018;15:397-411.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  9. de Aguiar Vallim TQ, Tarling EJ, Edwards PA. Pleiotropic roles of bile acids in metabolism. Cell Metab 2013;17:657-669.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  10. Scheufele F, Schorn S, Demir IE, et al. Preoperative biliary stenting versus operation first in jaundiced patients due to malignant lesions in the pancreatic head: A meta-analysis of current literature. Surgery 2017;161:939-950.
    Pubmed CrossRef
  11. Shrader HR, Miller AM, Tomanek-Chalkley A, et al. Effect of bacterial contamination in bile on pancreatic cancer cell survival. Surgery 2021;169:617-622.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  12. Nath G, Gulati AK, Shukla VK. Role of bacteria in carcinogenesis, with special reference to carcinoma of the gallbladder. World J Gastroenterol 2010;16:5395-5404.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  13. Karin M, Greten FR. NF-kappaB: linking inflammation and immunity to cancer development and progression. Nat Rev Immunol 2005;5:749-759.
    Pubmed CrossRef
  14. Caygill CP, Hill MJ, Braddick M, Sharp JC. Cancer mortality in chronic typhoid and paratyphoid carriers. Lancet 1994;343:83-84.
    Pubmed CrossRef
  15. Haghjoo E, Galán JE. Salmonella typhi encodes a functional cytolethal distending toxin that is delivered into host cells by a bacterial-internalization pathway. Proc Natl Acad Sci U S A 2004;101:4614-4619.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  16. Nath G, Singh YK, Kumar K, et al. Association of carcinoma of the gallbladder with typhoid carriage in a typhoid endemic area using nested PCR. J Infect Dev Ctries 2008;2:302-307.
    Pubmed CrossRef
  17. Nagaraja V, Eslick GD. Systematic review with meta-analysis: the relationship between chronic Salmonella typhi carrier status and gall-bladder cancer. Aliment Pharmacol Ther 2014;39:745-750.
    Pubmed CrossRef
  18. Koshiol J, Wozniak A, Cook P, et al. Salmonella enterica serovar Typhi and gallbladder cancer: a case-control study and metaanalysis. Cancer Med 2016;5:3310-3235.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  19. Zhou D, Wang JD, Weng MZ, et al. Infections of Helicobacter spp. in the biliary system are associated with biliary tract cancer: a meta-analysis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2013;25:447-454.
    Pubmed CrossRef
  20. Avilés-Jiménez F, Guitron A, Segura-López F, et al. Microbiota studies in the bile duct strongly suggest a role for Helicobacter pylori in extrahepatic cholangiocarcinoma. Clin Microbiol Infect 2016;22:178.e11-178.e22.
    Pubmed CrossRef
  21. Segura-López FK, Avilés-Jiménez F, Güitrón-Cantú A, et al. Infection with Helicobacter bilis but not Helicobacter hepaticus was associated with extrahepatic cholangiocarcinoma. Helicobacter 2015;20:223-230.
    Pubmed CrossRef
  22. Murphy G, Michel A, Taylor PR, et al. Association of seropositivity to Helicobacter species and biliary tract cancer in the ATBC study. Hepatology 2014;60:1963-1971.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  23. Serra N, Di Carlo P, Gulotta G, et al. Bactibilia in women affected with diseases of the biliary tract and pancreas. A STROBE guidelines-adherent cross-sectional study in Southern Italy. J Med Microbiol 2018;67:1090-1095.
    Pubmed CrossRef
  24. Cococcioni L, Panelli S, Varotto-Boccazzi I, et al. IBDs and the pediatric age: Their peculiarities and the involvement of the microbiota. Dig Liver Dis 2021;53:17-25.
    Pubmed CrossRef
  25. Poudel SK, Padmanabhan R, Dave H, et al. Microbiomic profiles of bile in patients with benign and malignant pancreaticobiliary disease. PLoS One 2023;18:e0283021.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  26. Zhang L, Wu YN, Chen T, Ren CH, Li X, Liu GX. Relationship between intestinal microbial dysbiosis and primary liver cancer. Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2019;18:149-157.
    Pubmed CrossRef
  27. Zhang Q, Ma C, Duan Y, et al. Gut microbiome directs hepatocytes to recruit MDSCs and promote cholangiocarcinoma. Cancer Discov 2021;11:1248-1267.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  28. Mao J, Wang D, Long J, et al. Gut microbiome is associated with the clinical response to anti-PD-1 based immunotherapy in hepatobiliary cancers. J Immunother Cancer 2021;9:e003334.
    Pubmed KoreaMed CrossRef


This Article


Author ORCID Information

Stats or Metrics
  • View: 526
  • Download: 431

Services

Social Network Service

e-submission

Archives

Official Journal of

Indexed/Covered by

  • esci
  • scopus
  • thomson reuters
  • koreamed
  • crossref
  • google
  • synepse
  • kofst
  • DOAJ
  • ORCID