급성 신손상(acute kidney injury)은 간경변증 환자의 흔한 합병증으로, 간경변증으로 입원한 환자의 20–50%에서 보고되고 있다. 급성 신손상의 다양한 스펙트럼 중 간신증후군(hepatorenal syndrome-acute kidney injury, HRS-AKI)은 가장 나쁜 예후를 보인다. 간신증후군은 문맥 고혈압, 내장 혈관 확장으로 인해 신장 혈관이 수축하고, 이로 인해 급성 신손상이 발생하는 가역적인 반응이며, 빠르게 진행하는 급성 신손상으로 인해 평균 생존 기간이 수 주에 불과한 경우도 많다. 이러한 간신증후군은 간경변증에서 가장 흔하게 관찰되지만, 급성 간부전이나 중증 알코올성 간염에서도 발생할 수 있다. 그러나 최근의 연구에 의하면 대량복수천자, 자발성 세균성 복막염(Spontaneous bacterial peritonitis, SBP), 정맥류 출혈 같은 여러가지 임상 상황들이 간신증후군의 발생에 영향을 미치는 것으로 보고되고 있다. 본고에서는 간신증후군의 병태생리, 진단 기준 및 치료에 관한 내용을 중점적으로 다루고자 한다.

1. 역학

간신증후군의 유병률은 관련 선행연구별로 다양하게 보고되고 있다. 간경변증으로 입원하는 환자의 19–26%, 중증 알콜성 간염 환자의 32%에서 급성 신손상이 발생하며,^1-3 그중 15–43%의 환자들이 간신증후군으로 진행한다고 알려져 있으며,^1,2,4-6 복수가 동반될 경우 간신증후군의 유병률은 더욱 증가한다. 복수가 동반된 간경변증 환자의 간경변증 진단 첫 1년 동안은 약 18%, 이후 5년 동안은 약 39%의 환자에게서 간신증후군의 발생이 보고된 바 있다.⁷

2. 임상적 중요성

간신증후군은 간경변증 환자에서 가장 나쁜 예후를 보이는합병증 중 하나이다. 간신증후군의 사망률은 36–100%까지 높게 보고되고 있으며, 치료가 지연될수록 사망률은 더 높아진다.^6,8-10 여러 연구에서 치료받지 않은 간신증후군 환자의 평균 생존 기간은 평균 1개월 이내로 보고되고 있다. 간신증후군은 사망률을 증가시키는 것 외에도, 다양한 임상적 지표에도 나쁜 영향을 준다. 간신증후군을 진단받은 환자는 그렇지 않은 환자에 비해 중환자실 치료를 받을 가능성이 더 높고, 퇴원 후 재입원율도 유의하게 높게 보고되었다.^11,12

따라서 임상적으로 간신증후군의 발생을 의심하고, 빠르게 진단하는 것이 간경변증 환자의 예후 개선에 매우 중요하다. 간경변증, 혹은 진행되는 급성 또는 만성 간질환 환자에게서 요 검사의 이상 소견 없이 혈청 크레아티닌의 지속적인 증가가 있을 경우, 임상적으로 급성 신손상 발생과 간신증후군을먼저 고려해야 한다.^7,13-16 간신증후군 환자의 요량은 감소하거나 정상 소견으로 관찰될 수 있는데, 이는 간신증후군의 중증도와 기간에 따라 달라질 수 있다. 기존 연구에서는 간신증후군 환자에서 하루 소변량이 400 mL를 상회하는 경우가 많았으며, 사망에 이르기 불과 며칠 전 정도가 되어서야 눈에띌 정도의 소변량 감소가 관찰되었다는 보고가 있었다.^17,18

3. 정의

간신증후군 및 급성 신손상의 진단 기준은 최근 10여 년 동안 계속 변화를 겪어왔으며, 최근에는 2019년에 International Club of Ascites (ICA)에서 발표된 가이드라인을 따르고 있다.^19,20 과거에는 간신증후군의 발생 속도에 따라 빠르게 진행하는 간신증후군 1형, 천천히 진행하는 간신증후군 2형으로 분류한 바 있으며, 최근에는 각각 HRS-AKI, hepatorenal syndrome-non acute kidney injury (HRS-NAKI)로 명칭이 바뀌었다. ICA 가이드라인에 의한 간신증후군의 진단 기준을 Table 1에 정리하였다.²⁰ 본고에서는 이 중 HRS-AKI에 대해 집중적으로 다루고자 한다. 기존 진단기준과 새로운 진단기준 모두, 구조적인 신장 문제나 신독성을 일으키는 약물을 투여한 적이 없는 간경변증 환자에서 발생하는 혈청 크레아티닌의 상승을 기본 조건으로 제시하고 있다. 과거에는 간신증후군의 진단을 위해서 혈청 크레아티닌이 2.5 mg/dL 이상 상승해야 한다는 기준이 필수였다.¹⁶ 그러나 진단에 필요한 혈청 크레아티닌의 상한선이 높아 간신증후군 치료 시작 시기가 늦어질 수 있고, 치료 시작 시 혈청 크레아티닌의 수치가 높을수록 간신증후군으로부터 회복될 가능성이 낮다는 보고가 이어져 왔다.^21,22 이에 따라 새로운 가이드라인에서는 간신증후군 진단에 있어 혈청 크레아티닌의 절댓값 기준이 사라지게 되었다. 기존 크레아티닌 수치와 비교하여 0.3 mg/dL 이상 혹은 1.5배 이상 상승할 경우에는 간신증후군의 진단이 가능하며, 이로 인해 기존에 비해 좀 더 빠르게 간신증후군의 진단 및 치료가 가능하게 되었다.

Table 1 . Previous and Current Definitions of Hepatorenal Syndrome⁷⁷

Previous definition	Current definition
Hepatorenal syndrome type 1 ● Doubling of serum creatinine to a concentration ≥2.5 mg/dL within 2 weeks ● No response to diuretic withdrawal and 2-day fluid challenge with 1 g/kg/day of albumin 20–25% ● Cirrhosis with ascites ● Absence of shock ● No current or recent use of nephrotoxic drugs (NSAIDs, contrast dye, etc.) ● No signs of structural kidney injury - Absence of proteinuria (>500 mg/day) - Absence of hematuria (>50 RBCs per HPF) - Normal findings on renal ultrasonography	HRS-AKI ● Increase in serum creatinine ≥0.3 mg/dL within 48 hours OR Increase in serum creatinine ≥1.5 times from baseline (creatinine value within previous 3 months, when available, may be used as baseline, and value closest to presentation should be used) ● No response to diuretic withdrawal and 2-day fluid challenge with 1 g/kg/day of albumin 20–25% ● Cirrhosis with ascites ● Absence of shock ● No current or recent use of nephrotoxic drugs (NSAIDs, contrast dye, etc.) ● No signs of structural kidney injury - Absence of proteinuria (>500 mg/day) - Absence of hematuria (>50 RBCs per HPF) - Normal findings on renal ultrasonography
Hepatorenal syndrome type 2 ● Gradual increase in serum creatinine, not meeting criteria above	HRS-NAKI i) HRS-AKD ● eGFR <60 mL/min/1.73 m2 for 3< months in absence of other potential causes of kidney disease ● Percentage increase in serum creatinine <50% using last available value of outpatients’ serum creatinine within 3-months as baseline value ii) HRS-CKD ● eGFR <60 mL/min/1.73 m2 for ≥3 months in absence of other potential causes of kidney disease

HRS-AKI, hepatorenal syndrome-acute kidney injury; HRS-NAKI, hepatorenal syndrome-non-acute kidney injury; AKD, acute kidney disease; CKD, chronic kidney disease; NSAIDs, non-steroidal anti-inflammatory drugs; RBC, red blood cell; HPF, high power field; eGFR, estimated glomerular filtration rate.

4. 발생기전

간신증후군의 대표적인 발생기전에 대해 Fig. 1에 제시하였다. 간신증후군은 간경변증에 동반되는 문맥압항진증에 의해 발생한다. 먼저, 문맥압항진증이 진행할 경우, 간문맥과 그 지류들의 압력이 증가하여 간문맥 전 단계인 내장혈관의 이완이 발생한다.^13-15 이는 체내 동맥 유효 혈류량의 감소 및 전신동맥압의 감소로 이어지게 되고, 이는 곧 심박출량의 저하를의미한다. 체내에서는 이를 보상하기 위해 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템, 교감신경계 등을 활성화하여 심박출량을 증가시키는데,^13-15 이 과정에서 염분 저류, 수분 배출의 감소가 이루어진다. 그러나 이러한 보상 과정만으로도 충분한 유효 혈류량이 회복되지 않으면, 최종적으로 신장 혈관의 수축이 일어나면서 간신증후군이 발생하게 된다.^23,24 따라서 신장의 구조적인 문제보다는 신혈류 변화에 의한 혈역학적 기전으로 인한 급성 신손상이 간신증후군의 주된 기전이다. 최근에는 이러한 간신증후군의 발생에 있어, 세균 감염이나 염증유발복합체(pathogen-associated molecular pattern, damage-associated molecular pattern)에 의한 전신 염증 반응(systemic inflammation response) 또한 중요한 인자로 작용함이 밝혀지고 있다.^25-33 또한, 처음에는 신장의 구조적인문제가 없이 혈역학적인 원인으로 간신증후군이 발생하나, 시간이 지나면서 간신증후군 자체가 급성 세뇨관 괴사(acute tubular necrosis)도 일으킬 수 있음이 보고되고 있다.^20,34

Figure 1. Pathophysiology of the hepatorenal syndrome. PAMPs, Pathogen-Associated Molecular Patterns; DAMPs, Damage-Associated Molecular Patterns; HRS-AKI, hepatorenal syndrome-acute kidney injury.

5. 감별진단

임상적으로는 급성 신손상이 발생했을 때, 신전 고질소혈증(prerenal azotemia)인지, 급성 세뇨관 괴사(acute tubular necrosis)인지, 간신증후군인지를 감별하는 것이 어려울 때가 있다.^5,35 현재까지는 간신증후군을 다른 질환과 구분하여 분명하게 감별할 수 있는 검사법이 없으므로, 원인이 될 만한 다른 질환을 배제하는 것이 가장 중요하다. 특히 혈청 크레아티닌 상승 시, 알부민 투약 이후의 반응 평가가 중요하다. 알부민 투약 이후 증상이 호전될 경우에는 간신증후군보다는 신전 고질소혈증의 가능성이 높다. 실제로 간경변증 환자에서 이뇨제의 투여나 알부민주사 없이 시행된 대용량 복수천자, 위장관 출혈, 그리고 락툴로오스 복용에 의한 설사가 있을 경우, 신전 고질소혈증에 의한 급성 신손상이 발생하기 쉽다.^5,35 최근에는 neutrophil gelatinase associated lipocalin (NGAL), cystatin C와 같은 혈청 및 소변의 바이오마커를 이용하여 급성 세뇨관 괴사와 간신증후군을 감별하려는 움직임이 있었으나,^36-46 아직 임상에서 유용하게 활용하기에는 더 많은 연구 결과가 축적되어야 한다.

6. 유발 인자 및 예방법

앞서 언급한 것처럼 세균 감염 및 전신 염증 반응은 간신증후군의 주요 유발 인자로 작용할 수 있다. 자발성 세균성 복막염(spontaneous bacterial peritonitis)이 간신증후군의 주요 원인 중 하나이다. 실제로 자발성 세균성 복막염에서 알부민이 투약되지 않을 경우, 많게는 약 30%의 환자가 간신증후군으로 진행하였다.^30,47 그러나 간경변증 환자에서는 자발성 세균성 복막염 외에도 모든 종류의 감염이 간신증후군으로 위험인자로 작용할 수 있기 때문에,^31,32 세균 감염이 있는 모든 간 경변증 환자에서 소변량 및 혈청 크레아티닌을 면밀히 모니터링 해야 한다.

빈도는 낮지만, 세균 감염 이외의 간신증후군을 유발하는 요인으로는 대용량 복수 천자 및 위장 출혈이 있다. 실제로 정맥 알부민 투여없이 대용량 복수천자를 시행할 경우에 순환기능 부전이 발생하면서 저혈압과 간신증후군이 발생하고,⁴⁸ 사망률까지 증가할 수 있으므로 임상적으로 주의가 필요하다. 세균 감염이나 대용량 복수 천자에 비해, 위장관 출혈이 간신증후군으로 진행하는 경우는 그리 많지는 않다. 보통 위장관 출혈에서는 저혈량증과 관련된 신전 고질소혈증이나 저산소증에 의한 급성 세뇨관 괴사가 좀 더 자주 보고되고 있다.

간신증후군은 다음과 같은 3가지 경우에 예방할 수 있다는 연구 결과가 있다. 첫째, 비대상성 간경변증과 복수가 동반된 환자에게서 1주 간격으로 알부민을 장기간 주사했을 때, 대조군에 비해 간신증후군의 발생이 유의하게 낮았다(odds ratio 0.39, 95% confidence interval 0.19–0.76).⁴⁹ 그러나 국내에서는 이에 대한 연구가 적고, 이러한 알부민 투여에 대한 급여기준의 제한이 있어, 국내에서의 알부민 장기간 투여는 어려움이 있을 것으로 생각된다. 둘째, 자발성 세균성 복막염의 발생 위험이 높은 환자들에게 예방적 항생제를 투여할 경우 간신증후군의 발생률과 전체 사망률이 유의하게 낮아졌다.^50,51 셋째, 4–5리터 이상의 대용량 복수 천자 이후 알부민 주사를 투약할 경우 간신증후군의 발생을 감소시켰다.^52,53

7. 치료

간신증후군이 진단되면, 지체 없이 바로 치료를 시작하는것이 권고되고 있다. 기존에는 혈청 크레아티닌이 2.5 mg/dL 이상에서 치료가 시작되었으나, 최신 진단기준에서 혈청 크레아티닌의 최소 기준이 사라지면서 좀 더 빠른 치료가 가능하다. 최근에는 혈청 크레아티닌이 2배 이상, 최소 2.5 mg/dL 이상이 될 때까지 기다리는 것보다, 수액 공급을 통한 혈장량 확장 시도를 했음에도 신기능의 회복이 성공적이지 못할 때 즉시 약물치료를 권고하고 있다. 이는 치료를 빨리 시작할수록 더 높은 회복률과 예후가 보고되고 있으며, 간신증후군의 핵심 약물인 혈관수축제에 의한 반응이 치료 시작 시점의 크레아티닌 농도와 매우 밀접한 관련을 보이기 때문이다. 다만, 이는 국제적인 가이드라인의 권고이며, 국내 급여기준이나 혈청 크레아티닌 기준은 이와 다소 다를 수 있다. 치료에 대한 개괄적인 내용을 Fig. 2에 제시하였다.

Figure 2. Overview of the treatment for hepatorenal syndrome.

간신증후군 치료의 핵심은 상장간막동맥을 포함한 내장혈관의 확장을 해소시키고, 유효혈장량을 확장시키는 것이다. 전자는 내장 혈관의 수축을 위한 혈관수축제, 후자는 알부민 투여가 핵심이다. 간신증후군에 있어 혈관수축제와 알부민 병합 치료는 매우 중요한 의미를 가진다. 알부민과 혈관수축제 동시 투여 시, 치료 효과는 56%로 높게 보고되었으나, 알부민 단독이나 혈관수축제 단독 치료 시에는 치료 효과가 각각 3–14%, 25%로 낮아졌다.^54-59

이 외에도, 간신증후군 유발 인자가 있을 경우 개선이 필요하다. 일반적으로 간경변증 환자에서 자발성 세균성 복막염과 같은 세균 감염이 간신증후군의 유발 인자가 되는 경우가 흔하게 나타난다. 따라서 혈액, 소변, 복수 배양검사 등으로 세균 감염의 가능성을 확인하고, 필요하면 항생제 치료를 병용해야 한다.^50,60,61

1) 알부민

알부민 주사는 간신증후군 치료에 필수적이다. 간신증후군이 진단되면, 20–25%의 알부민을 1 g/kg의 용량으로 1일간투여 후 20–40 g/day로 최대 15일간 투여가 가능하다. 이는조기에 혈장량 확장을 유도하여 유효 동맥혈량을 회복시키는것에 목적이 있다. 최근에는 알부민이 유효 동맥혈량의 증가외에도 항산화 효과, 활성 산소 감소, 사이토카인 억제, 내독소 억제와 같이 간신증후군에 추가적인 이점이 있는 것으로보고되었다.^62-66 다만, 일부 환자에서 알부민 과다투여 시, 혈관 내 체액 과다, 폐부종 등의 심폐부전 또는 정맥류 출혈이발생할 수 있으므로 세심한 모니터링이 필요하다.

2) 혈관수축제

간경변증 환자에게 혈관수축제를 사용하면 내장 동맥혈관의 수축 및 문맥압을 감소시키는 효과가 있으며, 이는 유효 동맥혈량과 신장 혈류량의 증가로 이어진다. 혈관수축제는 반드시 알부민과 병용투여가 필요하며, 단독 투여만으로는 간신증후군의 치료 효과가 떨어지는 것으로 보고되었다. 현재 간신증후군의 치료제로 사용 가능한 혈관수축제는 테를리프레신(terlipressin), 노르에피네프린(norepinephrine), 미도드린(midodrine), 옥트레오타이드(octreotide) 등이 있다.^{54,56-58,67-72}

테를리프레신은 합성 바소프레신 유사체로 바소프레신 1A, 2 수용체에 모두 작용하나 1A 수용체에 더 우세하게 작용하여, 복부내장 혈관에 우선적으로 작용한다.⁷³ 뿐만 아니라 테를리프레신은 항염증 효과도 같이 보고되고 있으며,^55,74 전신 염증반응이 있는 간신증후군 환자에게 유용하게 사용할 수 있다. 테를리프레신 투약 이후 치료반응의 예측은 임상적으로 매우 중요하다. 테를리프레신 이후 평균 혈압이 상승하는 것은 좋은 예후 인자였으며,⁷⁵ 치료 전 심한 황달(total bilirubin >10 mg/dL), 기저 혈청 크레아티닌이 높은 경우(>5 mg/dL)는 나쁜 예후 인자에 해당한다.^21,22,76 테를리프레신에 의한 치료 반응이 좋을 경우에는 단기 사망률이 감소할 수 있다. 노르에피네프린과 미도드린은 전신 혈관수축제로, 혈관 내 평활근세포에 있는 알파-1 아드레날린 수용체의 활성화를 통하여 작용한다.⁷⁷ 노르에피네프린은 단독 사용시 간신증후군의 치료에 있어 유의한 효과를 보여주었다. 그러나 옥트레오타이드와미도드린은 병합 치료시에만 치료 효과가 입증되었고, 단독사용시에는 제한적인 이점을 보여주었다.⁷⁸ 최근에는 테를리프레신이 허가되지 않는 국가에서 미도드린과 옥트레오타이드이 표준 치료법으로 사용되고 있다. 다양한 혈관수축제의효과를 비교한 메타 연구에서 테를리프레신은 효과 및 비용측면에서 가장 효과적인 혈관수축제로 보고되었다.⁷⁹ 노르에피네프린은 효과적이고 저렴하나, 투여 용량이 시간당 0.5–3 mg로, 중심정맥관을 통한 삽입이 요구될 수 있고, 혈압 등의활력징후의 집중적인 관찰을 위해 중환자실 입원이 필요하다는 제한점이 있다.⁸⁰

테를리프레신의 가장 흔한 부작용은 설사와 복통이고, 전체 투여 환자의 10–20%에서 보고되고 있으며, 이 중 4–22%의 환자들은 심한 부작용으로 투약이 중단되었다. 그 외에 말초 혈관 허혈 발생이 4–13%에서 보고되었다. 특히 심근경색 및 장 허혈이 2–13%의 환자에서 보고되기 때문에 임상적인 모니터링 및 주의가 필요하다.⁸¹ 따라서 테를리프레신 투약 전 최근 심근경색 병력이나 관상동맥중재술 여부에 대한 병력 청취가 이루어져야 한다. 또한, 테를리프렌신은 항이뇨 작용과 관련된 V2 수용체에도 작용하기 때문에, 혈청 나트륨 농도의 저하가 발생할 수 있다. 노르에피네프린, 미도드린/옥트레오타이드 치료 환자에게는 상기 부작용 및 치료 중단은 상대적으로 적게 나타났으나, 빈맥 또는 서맥은 보고된 바 있다.⁵⁸

3) 신대체 요법

간신증후군 환자들 중 약물치료에 반응하지 않고, 혈장량 과다, 요산혈증, 전해질 불균형이 동반된 환자들에게는 신대체 요법을 고려해 볼 수 있다. 그러나 신대체 요법은 간신증후군의 생존율을 개선시키지 않으며,⁸² 간이식까지의 상태 개선을 위한 가교 치료(bridging therapy)로 사용되어야 한다.⁸³ 즉, 신대체 요법 자체가 간신증후군을 회복시킬 수는 없다.

4) 간이식

현재까지 간신증후군에서 알부민과 혈관수축제 병합 치료 효과는 약 50–60%로 보고되고 있으며, 약 40%의 환자들은 약물 치료에도 불구하고 지속적으로 악화되었다.^54,56,58 이 경우 간신증후군의 근본 원인인 간경변증과 문맥압 항진증을 해소하기 위해 간이식을 고려할 수 있다. 간신증후군은 신장의 구조적인 이상 없이 간기능 악화에 의한 급성 신손상을 특징으로 하며, 이는 간기능이 회복될 경우 신장 기능이 회복될 가능성이 높음을 시사한다. 따라서 가능하다면, 간이식은 약물 치료에 반응하지 않는 간신증후군 환자에서 최적의 치료가 될 수 있다. 다만, 일부 연구에서 신손상의 기간이 길 경우, 간이식 이후에도 신장 기능이 회복되지 않는 경우가 보고되고 있다.⁸⁴ 최선의 노력에도 불구하고, 약 10%의 간이식을 받은 급성/만성 신손상 환자들이 신장 기능이 회복되지 않았다는 보고가 있다.⁸⁵ 특히, 간이식 후에도 신기능을 회복하지 못하는 경우에는 1년 생존율이 60%까지 감소할 수 있다. 따라서, 간신증후군 환자가 테를리프레신 및 알부민을 통한 약물치료 후에도 신기능이 회복되지 않을 경우, 가급적 빨리 간이식을 시행하는 것이 도움이 된다. 미국에서는 간이식 이후에도 신장 기능이 회복되지 않을 것으로 예상되는 환자([i] 6주 이상 신사구체 여과율이 25 mL/min 미만이거나 투석을 요하는 급성 신손상, [ii] 90일 이상 신사구체 여과율이 60 mL/min 미만이거나 투석을 요하는 만성 콩팥병증)에서는 간-신 동시 이식을 권유하고 있으며,⁸⁶ 국내에서는 간-신 동시 이식에 대한 뚜렷한 기준은 제시되어 있지 않다.

간신증후군은 진행된 간경변증의 중대하고 치명적인 합병증이며, 적절한 치료가 이루어지지 않을 경우 단기간 내 사망률이 매우 높은 불량한 질병이다. 간신증후군은 ICA-AKI의 진단기준에 따르며, 해당 기준에 없는 기타 원인에 의한 급성 신손상은 간신증후군 진단에서 배제해야 한다. 최근에는 혈청 크레아티닌의 기준이 완화되어, 조기에 간신증후군의 진단이 가능하다. 간신증후군을 유발하는 병태생리로는 문맥고혈압에 의한 nitric oxide (NO) 등의 혈관이완 작용 물질의 증가, 그로 인한 전신 혈관 확장과 동맥혈량 감소로 인한 심박출량 감소, 그리고 이로 인한 신장 동맥 혈관의 수축으로 대표되는 과도한 보상기전에 의한 신장 혈류량 감소, 전신 염증 반응, 세균성 감염 등이 제시되고 있다. 간신증후군이 진단되면 조기에 약물치료가 시행되어야 하며, 알부민과 혈관수축제의 병용 치료가 표준 치료이다. 간신증후군을 유발할 만한 인자가 확인되면 함께 개선하도록 해야 하며, 약물 치료에도 반응하지 않는 환자의 경우 신대체 요법을 고려해 볼 수 있다. 또한 지속적으로 악화되는 환자에서 간신증후군의 기능적 회복을 위해서는 간이식이 가장 최적의 치료가 될 수 있다.

This research was supported by the Soonchunhyang University Research Fund.

None.