간경변증은 저하된 간기능과 문맥압항진증으로 인해 여러 가지 합병증을 보인다. 그 중 간신증후군이 대표적으로 알려져 있으나 신장 이외에도 폐 합병증을 보이며 호흡곤란 등을 호소하는 경우가 많다. 하지만 간경변증 환자가 순환기 및 호흡기 증상을 동반하는 것은 매우 흔한 일이며, 복수 혹은 흉수, 만성 빈혈에 의한 것들이 대부분이다. 하지만 문맥압 항진증으로 인한 간성 흉수(hepatic hydrothorax), 간폐증후군(hepatopulmonary syndrome), 문맥폐고혈압(portopulmonary syndrome)도 호흡곤란을 유발하는 중요한 원인이며, 간 이식의 적응증이 되거나, 예후에 관련된 주요한 인자이다. 이에 대해서는 임상의의 관심도가 매우 중요하며, 이식이 어려운 경우 임상의의 치료 옵션에 대해서는 아직까지 가이드라인으로 정립된 바가 크지 않다. 따라서 본고에서는 간경변에서의 폐 합병증에 대해 정의, 진단, 기전 및 치료 방법 등에 대해 소개하고 최근 연구되고 있는 분야에 대해 간단히 소개하고자 한다.

1. 정의 및 진단

간성 흉수는 간경변증을 진단받은 환자에게서 폐에 삼출성액체가 고이는 것을 지칭한다. 전체 간경변증 환자의 5–15%에서 확인되며 90%의 환자가 Child-Pugh 분류 B혹은 C에서 발견된다.¹ 주로 우측에서 나타나고(59–80%), 좌측에서(12–17%) 혹은 양측 동시에 나타나는 경우(8–24%)도 보고되고 있다.^2,3 우측횡격막보다 왼쪽 근육층이 더 두껍기 때문에 우측에서 자주 발생하는 것으로 추정된다. 주된 증상은 호흡곤란(34%), 기침(22%), 울렁거림(11%), 흉막성 가슴통증(8%)이 있으며 흉수의 양에 의해 증상의 정도가 달라진다. 드물게 긴장성 흉수의 경우는 심각한 호흡곤란을 동반하여 즉각적인 배액을 필요로 한다.² 복수가 선행되는 경우가 많으며 문맥압항진증의 증세(복수, 정맥류 출혈 등)를 동반할 수 있으나, 무증상에서 우연히 발견되는 경우도 있다. 이 흉수에 세균 감염이 동반되어 있으면 자발성 세균성 농흉(spontaneous bacterial empyema) 혹은 자발성 세균성 흉막염(spontaneous bacterial pleuritis)으로 진단할 수 있으며 발생하면 항생제 치료를 시행하며 일부의 경우 흉관 혹은 카테터 삽입 등의 치료를 고려해야 한다.¹

정확한 기전은 다 밝혀져 있지 않으나 횡격막 내 작은 구멍 혹은 결손이 있고 생성된 복수가 증가된 복압 및 흉강의 음압으로 인해 흉강 내로 이동하는 것으로 추정된다. 결손은 수술 도중에, 도플러 초음파, MRI, SPECT-CT 등으로 확인되는 경우가 있으며 직접적으로는 미세기포를 사용한 조영제를 복강 내 주입하고 초음파로 이 조영제의 흉강 내 이동을 관찰하는 방법이 있다.³ 하지만 조영제 주입 시에 횡격막을 통한 흐름(transdiaphragmatic flow)이 관찰되는 경우는 50% 정도이다.^3,4 횡격막 내 뚜렷한 결손을 찾을 수 없는 경우(9.1–31.7%), 횡격막 자체에 물집(bleb)이 보이는 경우(36.4–41.3%), 결손 혹은 창(broken defects or fenestrations)이 보이는 경우(20.6 –72.7%), 그리고 다발성 결손이 관찰되는 경우(1.6–9.1%)가 있어 항상 결손을 찾을 수 있는 것은 아니고, 임상적인 상황으로 미루어 진단하는 경우가 대부분이다.^2,4

비슷한 증상을 일으킬 만한 다른 원인들을 확인 혹은 배제하는 것이 필요하다. 복수가 선행되는 경우가 대부분이나 40%까지도 복수 확인이 어려운 경우도 보고되었다.⁵ 그러므로 다른 흉수를 유발할 만한 심폐질환 유무를 꼭 확인해야 한다. 심장초음파, 컴퓨터단층촬영을 하여 심폐질환 유무를 확인한다. 그 후 간경변증에 대한 확인과 문맥압항진증, 그리고 간내 악성 종양이나 복수 유무 등을 확인한다. 고인 흉수를 배액하여 흉수 분석(단백질, 알부민 및 LDH, 세포 수 분석 및 세균배양 및 염색법 등)을 시행한다. 원리상 복수의 성상과 비슷하여 삼출성으로 보고되나 흉수의 원인이 명확하지 않을 경우 마이코박테리아 검사(TB-PCR, ADA or AFB culture)나 아밀라아제 수치 검사로 췌장염 여부, 중성 지방 레벨을 확인해 보는 것도 도움이 된다. Light’s criteria에 근거하여 삼출성 소견을 보이나, 총 단백질 수치나 알부민 레벨이 복수보다 높은 경우도 보고되고 있으며, 이는 흉강 내 음압으로 수분이 흡수되거나 이뇨제를 사용하는 경우에 해당할 수 있다.^1,2,6 Light’s criteria가 진단에 필수는 아니고 기준에 맞지 않을 때는 흉수 내 알부민 농도를 혈청 내 알부민 농도와 비교하여 그 비가 0.6 미만일 때 간성 흉수 가능성이 높다고 생각할 수 있다.^1,7 이러한 분석을 통해서 간경변증 환자의 흉수에서 30%는 다른 원인을 찾을 수 있는 것으로 알려졌다.¹ 보통 간성 흉수 진단에는 다음과 같은 기준을 만족하게 된다(Table 1).

Table 1 . Pleural Fluid Characteristics in Hepatic Hydrothorax

Fluid white blood cell <500 cells/mm3, or absolute neutrophil count <250 cells/mm2 and negative culture

Fluid total protein <2.5 g/dL or Fluid total protein/serum total protein ratio <0.5

Fluid lactate dehydrogenase/serum lactate dehydrogenase ratio <0.6

Serum albumin and fluid albumin gradient ≥1.1 g/dL

Lower amylase concentration below serum amylase concentration PH 7.40 to 7.55.

Similar glucose level compared to serum

2. 합병증

합병증으로는 자발성 세균성 농흉이 있다. 흉수에 세균감염이 합병된 것으로 뚜렷한 폐렴이 선행되지 않은 경우에 해당한다. 전체 간경변증 환자의 2–2.4%에서 발생하며 기존에 간성흉수가 있는 환자에게서는 13–54%까지 발생할 수 있다.^7,8 삼출성 소견을 보이나 세균배양검사 양성과 호중구(absolute Neutrophil count)가 250 cell/mm³ 이상 혹은 세균배양검사에서 음성을 보이더라도 호중구 개수가 500 cell/mm³ 이상일때 진단할 수 있다.^2,6,8 실제 임상에서는 자발성 세균성 복막염(spontaneous bacterial peritonitis)이 더 먼저 진단되고 치료되는 경우가 많고, 자발성 세균성 농흉에 대한 임상적인 관심도가 낮아 실제 발병률보다 낮게 보고되는 것으로 추정된다. 몇몇연구자들은 농흉(empyema)보다는 자발성 세균성 흉막염이라는 용어를 쓰기도 한다.^1,9 자발성 세균성 농흉은 간성 흉수와마찬가지로 정확한 발생 기전이 다 밝혀지진 않았어도 자발성세균성 복막염(spontaneous bacterial bleeding)과 발생 기전이 동일할 것으로 추정된다. 세망내피세포계의 탐식작용(reticuloendothelial phagocytic activity)이 저하되어 있어세균 전위에 취약할 것으로 추정되며, 40%의 경우에서는 자발성 복막염과 복수가 관찰되지 않아도 발생하는 것으로 보고되어^6-10 자발성 세균성 복막염이 자발성 세균성 농흉의 필수선행조건은 아닐 것으로 추정되고 있다. 저하된 보체(C3), 알부민, 총 단백질 수치와 높은 Child-Pugh 점수, Model for End Stage Liver Disease (MELD) 점수 및 자발성 세균성 복막염 동반 등이 위험 요인으로 알려져 있다. 적은 수의 연구에서 20–38%의 사망률을 보이며 치료 및 추적하는 동안 재발률도 40%로 높아 예후가 좋지 않은 것으로 알려져 있다.^6,10,11 주요 원인균으로는 자발성 세균성 복막염과 비슷하게 E. coli, Klebsiella, Streptococcus와 Enterococcus 종들이 보고되었다.^7,8

3. 치료 및 예후

간성 흉수의 치료는 기전상 진행된 간경변증 및 문맥압 항진증과 비슷해, 복수를 치료하는 것과 동일한 원리로 치료를 시작한다. 일차적으로 염분 섭취 제한(하루 2 g 미만) 및 이뇨제 사용으로 흉수를 조절한다. 이뇨제는 원위세뇨관에 작용하는 스피로노락톤(spironolactone, 100 mg/day)과 고리이뇨제로 푸로세미드(furosemide, 40 mg/day)를 사용하여 소변에서 나트륨 배출을 120 mEq/day 이상 배출하도록 한다. 환자의 연령, 기저 신기능 등에 따라 약제를 증감하여 사용하고 3–5일에 걸쳐 서서히 증량한다면 하루 최대 푸로세미드 160 mg, 스피로노락톤 400 mg까지 사용할 수 있다. 사용하며 소변 나트륨 배출량을 확인하며 이뇨제에 대한 반응을 추적한다.^2,6,12

이뇨제에 반응이 없으면 불응성 혹은 재발성 간성 흉수로 간주되고, 증상이 반복 및 지속되거나 이뇨제를 더 이상 사용할 수 없는 경우 즉 전해질이상, 신기능저하 및 탈수로 인한 간성혼수가 발생하는 경우에는 간 이식의 적응증이 된다.^12-14 21–26%의 간성 흉수 환자는 불응성 간성 흉수(refractory hepatic hydrothorax)로 판단되어 간 이식을 준비해야 하는데, 이식이 어렵거나 이식을 기다리는 경우에는 증상의 호전과 폐 합병증을 막기 위해 반복되는 흉강 천자와 경정맥간내 문맥전신 단락(transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS), 수술적 흉막유착술, 수술적인 교정 혹은 유치 카테터 삽입 등을 추가적으로 고려할 수 있다.^1,2,6,15 임상의는 간성 흉수에서 생존율 개선과 치료적인 옵션이 있는 유일한 치료는 간 이식임을 인식 및 환자에게 정확히 고지해야 한다. 간 이식을 대기하거나 어려운 경우에 시행될 수 있는 치료법들에 대해 간단히 소개한다.

1) 내과적 치료

간경변증 환자에게서 보이는 문맥압 항진증을 레닌-안지오텐신-알도스테론(renin-angiotension-aldosterone) 관계를 이용해 치료해 보려는 시도들이 있다. Octreotide라는 소마토스타틴 유사체는 직접적으로 레닌-안지오텐신-알도스테론 기전을 억제함으로써 신장의 유효 순환량을 확보하고 이뇨작용을 촉진하는 효과가 있다. 하지만 신기능부전이 있는 경우에는 사용이 어려워 알파-아드레날린 수용체에 작용하는 midodrine을 같이 사용하기도 한다.^16,17 비슷한 경우로 terlipressin이라는 바소프레신 유사체로 간신증후군에 사용되는 약제가 만성 B형간염 환자에게서 간성 흉수 치료에 효과를 보인 경우가 있다.¹⁸ 하지만 이러한 약제들은 폐 및 심장 관련 합병증이 보고되는 경우가 있으며,^19,20 주로 복수가 있는 환자에게서 사용되었고 간성 흉수 환자를 다수로 포함한 연구는 아직까지 없어 사용에 주의가 필요하다.

2) 간헐적 흉강천자

얇은 바늘을 사용하여 다량으로 고인 흉수를 일회성으로 배액하는 방법으로 간단하고, 효과적이다. 증상이 즉각적으로 해결되어 재발 및 불응성 간성 흉수에서 시행된다. 하지만 재발이 잦고 한 번에 다량의 배액을 시행할 경우 재팽창으로 인한 폐부종(re-expansion induced pulmonary edema) 발생 위험이 있어 한번에 2 L 이상 배액은 하지 않는다.^1,2,12 흉부 엑스레이 촬영이나 컴퓨터단층촬영 등으로 배액이 가능한 정도의 흉수가 있음을 확인한 후 시행되며, 출혈 경향이 있다고 하더라도 금기는 아니다. 대부분은 안전하다고 알려져 있으나 연구에 따라 기흉이 7.7–34.7%의 빈도로 발생한다고 보고되고 있으며,⁶ 시행부위 통증, 농흉, 시술부위 연조직 감염, 일부 객혈, 공기색전증, 미주신경성 증상, 피하 기종증, 출혈, 드물게 간이나 비장의 손상이 보고되기도 하나 빈도는 높지 않다.²¹ 반복적으로 흉수 천자를 받는 환자와 그렇지 않은 대조군을 비교하였을 때 반복적인 천자를 시행한 그룹에서 합병증 발생 빈도는 8%로 보고되었으며, 혈흉과 재팽창에 따른 폐부종이 주된 원인이었다.²²

3) 카테터 유치를 통한 배액

간성 흉수에서 흉관 삽입은 많은 양의 단백질 소실 및 감염, 기흉, 혈흉 및 간신증후군과 전해질 이상 등이 합병증으로 보고되며 권장되지 않는 방법이다.^1,2 또한, 한 번 흉관 삽입을 시행한 이후에는 다량의 흉수가 금방 차기 때문에 제거가 어려운 경우가 많다. 흉관 삽입과 간헐적 천자를 비교한 대만과 미국의 대규모 연구에서는 흉관 삽입을 받은 환자 그룹이 합병증으로 인한 사망률이 더 높음이 보고되었다.^23,24

최근 기구들의 발달로 카테터 유치를 통한 배액(indwelling tunneled pleural catheter, ITPC)가 많이 사용되고 있다. 중간중간 구멍을 낸 카테터를 흉관 내에 거치하고 간헐적인 흉수 배액을 시행하며 흉막 유착(pleurodesis)을 유도하는 방법이다. 종양으로 인한 악성 흉수의 치료를 위해 시작된 방법으로, 간성 흉수와 같은 양성 질환에서도 많이 이용되고 있다. 2017년 미국식품의약국(U.S. Food and Drug Administration, FDA)에서도 악성 흉수가 아닌 질환에서도 기존의 내과적 치료에 반응이 없을 때에도 사용 가능한 치료법으로 승인을 하였다. 전향적인 연구에서도 평균 추적기간 131.8일 동안 33%의 간성 흉수 환자에게서 자발적인 흉막 유착이 일어났음이 밝혀진 바 있다.²⁵ 국내에서도 최근 비슷한 원리로 카테터에 인위적으로 창냄(fenestration)을 만든 카테터로 배액하는 방법이 기존의 간헐적 흉강천자와 비교하여 합병증의 위험이 크지 않음을 보고한 바 있다.²⁶ 하지만 이러한 방법에 대해서는 좀더 많은 수의 간성 흉수 환자를 포함한 대규모 혹은 전향적인 연구가 더 필요한 실정이다.

4) 경정맥간내 문맥전신 단락

간의 문맥혈류와 정맥혈류를 인위적으로 만들어 주는 단락을 생성함으로써 문맥압항진증을 낮추는 비수술적인 접근법이다. 간 내 단락을 인위적으로 만듦으로써 문맥압을 낮추는 효과가 있으며, 이로 인한 복수 생성 및 정맥류 출혈을 낮추는 이점이 있다.^2,12,15 하지만 간성혼수 및 간기능 저하 등의 위험이 있어 대상자를 신중하게 선정해야 한다. 시술 대상자를 신중하게 결정해야 하기 때문에 간성 흉수 치료에 대한 연구는몇몇 증례보고가 있는데, 최근 198명의 대상자가 포함된 6개연구를 메타분석한 결과에 따르면 TIPS 시술은 55.8%에서효과가 있었으며, 부분 반응은 17.6%으로 보고되었다.²⁷ TIPS는 2–4%의 합병증을 보이는 저위험 시술이고 시술 이후 간성혼수는 10–15%에서 발생할 수 있으며 대부분은 내과적인 치료로 호전되는 경미한 수준으로 보고되었다.²⁸ 간기능 저하,간 허혈 또한 합병증으로 보고된 바 있으며, 시술 이후 형성된단락에 협착증 혹은 혈전증이 발생하여 기능 저하가 생길 수있는데 피막형 금속스텐트(covered metal stent)의 사용으로합병증 발생률은 낮아지는 추세이다.^28,29

이처럼 효과가 좋은 것으로 보이나, 아직까지 생존율의 개선을 보이지는 못한다. 30일 사망률은 18%, 1년 생존율은 52%로 보고되며, 간성 흉수의 환자에게서 TIPS 시술 이후 생존율에 영향을 미치는 것은 저하된 간기능(높은 CTP, MELD 점수), 크레아티닌 상승이 위험 요인인 것으로 밝혀졌다.^6,30 또한, 시술 이후 간성 흉수의 호전이 없는 것 또한 위험 요인으로 이는 시술 이후 간기능부전의 위험도가 높아지기 때문이다.³⁰ TIPS는 결국 이식을 준비하기 위한 가교 개념의 치료로 이를 시작하기 전에 간이식을 우선으로 고려해야 한다.

5) 흉막유착술(Pleurodesis)

흉막 유착술은 장측흉막(visceral pleura)과 벽측흉막(parietal pleura) 사이 공간에 경화제를 주입하여 인위적인 유착을 유발하는 방법이다. 경화제를 흉강경 검사(thoracoscopy) 혹은 비디오 흉강경 수술(video-assisted thoracic surgery, VATS)을 시행하며 주입한다. 보통 선행되는 복수가 뚜렷이 관찰되지 않는 사람들을 대상으로 시행한다. 복수가 있으면 시술 전 복수천자를 시행하여 복수가 흉강 내로 들어가는 것을 최대한 방지하며 카테터 유치를 통한 배액을 시행하거나 혹은 지속적 양압술(continuous positive airway pressure, CPAP)을 시행하여 성공률을 높이는 방법이 있다. Hou 등³¹이 시행한 메타분석에서 180명의 간성 흉수 환자를 포함한 13개 연구에서 흉막유착술은 72%의 성공률을 보였으나 재발은 25%에서 발생하였다. 큰 흉관 튜브(chest tube)를 사용할 경우의 성공률은 78%, VATS의 성공률은 84%로 보고되었다.³¹ 탈크 단독사용의 성공률은 71%, OK-432 단독 혹은 minocycline 병합 시에는 93%의 성공률을 보였다.^1,6 하지만 시술 이후에 발열, 시술부위 통증, 농흉, 기흉, 폐렴 및 패혈증 쇼크와 간기능 부전을 동반한 간성 혼수들이 합병증으로 보고되어 주의가 필요하다³¹. 특히나 장기간 흉관 거치를 통해 다량의 흉수를 배액 할 경우에는 신기능감소 및 신부전을 유발할 수 있으며 기계적인 유착술은 간질환 환자에게서 응고저하 등의 합병증을 일으킬 수 있어 주의가 필요하다.^2,6

6) 수술적 교정(Surgical repair of diaphragm defects)

횡격막 내 결손이 뚜렷하게 확인되는 경우, 수술적인 접근법이 시도되고 있으나 많은 수의 환자를 포함한 연구는 많지 않다. 진행된 간경변증 환자의 수술적인 위험도를 고려해야 하는데, 흉강경 검사(thoracoscopy) 혹은 비디오 흉강경 수술(VATS)을 이용한 흉막 유착술이 주로 병행된 경우가 대다수이다. Milanez de Campos 등³²은 18명의 간성 흉수 환자에게서 수술적 교정을 시행한 후 48%의 성공률을 보고하였다. 연구에 포함된 21명 중 10명이 흉막유착 및 수술적 교정에 좋은 반응을 보였으나 높은 이환율과(57.1%) 사망률(38.9%)을 고려하면 수술적인 치료에 따른 합병증이 높아 아직까지 권장할 만한 방법은 아닌 것으로 추정된다. 한 메타분석에서, 180명의 환자와 6개의 연구를 포함한 수술적 교정의 성공률은 72–82%에 달하는 것으로 보고하였으나³¹ 이는 사용한 경화제가 다르고, 다양한 인구분포와 추적기간이 연구마다 상이하여 아직까지 결과에 대한 해석과 적극적인 사용에는 주의가 필요하다.

최근 Huang 등³³이 발표한 결과에 따르면 63명의 간성 흉수환자를 대상으로 47명에게서는 mesh covering을 통한 교정, 16명은 망사를 사용한 결손 수술을 받았는데, 평균 20.5개월 추적 동안 총 4명에서의 낮은 재발률과, 1개월 사망률은 9.5%로 보고되어 다른 수술적 접근보다는 비교적 양호한 경과를 보였다. 하지만 역시 진행된 간경변증(Child-Pugh 분류 C)에서 53%의 높은 사망률을 보여 주의가 필요하다.³³ 수술적 접근에 대해서는 아직까지 일부 연구기관에 해당하는 보고들로 최소 침습적인 접근에 관한 경험과 기저 간기능에 대한 고려가 같이 진행되어야 하고 대상자들의 적합성에 대한 신중한 판단이 필요하다.

7) 복강정맥지름술 또는 흉막정맥지름술(Peritoneovenous shunts or pleurovenous shunting)

복강정맥 지름술(peritoneovenous shunt)은 복강과 정맥계를 카테터로 연결하여 한 방향으로 압력을 가해 우회로를 만들고 난치성 복수에 대해 배액하는 방법이다. 이를 복강이 아닌 흉강에 거치하여 정맥계로 흉수배액을 하게 되고, 내경정맥이나 상대정맥을 이용하여 피하로 연결하는 방법을 흉막정맥지름술(pleurovenous shunting)이라고 한다. 이는 1974년 Harry H. Leveen에 의해 난치성 복수의 해결을 위해 고안되었다. 하지만 간성 흉수 환자에게서는 극히 적은 경우에서만 적용되었으며 그 결과에 대해서는 아직까지 뚜렷한 이점이 없이 모순되는 결과들만 보고되어 간성 흉수에서의 적용은 아직까지는 이른 것으로 보인다. 또한, 합병증으로 감염, 카테터 및 혈관 내 응고증, 간성혼수 등이 보고되어 있어 간성 흉수에서는 최근 시행하지 않는 추세이다.^2,6 대안으로 Denver pleurovenous shunt가 시행되고는 있으나 이마저도 공기색전증 등의 합병증으로 몇 가지 증례만 보고되어 있어 임상적인 적용에 대해서는 논쟁이 있어 연구가 더 필요한 부분이다.²

8) 간이식

진행된 간경변증에 대한 치료법으로도 가능한 간이식은 반복되는 간성 흉수의 근본적인 치료법이다. 불응성 간성 흉수가 있다고 하여도 간이식에 대한 예후는 큰 차이는 없어 이식의 금기는 아닌 것으로 알려져 있다. Xiol 등³⁴이 발표한 자료에서는 28명이 간성 흉수가 있던 환자와, 그렇지 않은 56명의 환자의 간이식 이후 예후는 큰 차이가 없었으며, 이식 후 간성 흉수가 1개월 내 36%에서 지속되었어도 3개월 이후에는 대부분 호전됨을 보여, 이식환자의 예후에 간성 흉수는 영향을 미치지 않음을 알 수 있었고 이식을 받은 환자의 5년 생존율은 70%에 달하여 어느 치료법보다 좋은 효과를 보였다. Endo 등³⁵은 난치성 간성 흉수와 복수가 있던 간경변증 환자에게서 간이식 후 배액이 필요한 그룹을 비교하였는데, 흉수 혹은 복수가 있던 그룹에서 수술 후 패혈증 발생률이 높았고 이 그룹에서 이식 후 1년 및 3년 생존율이 낮아 수술 후 감염발생 여부가 예후에 중요함을 알 수 있다. 최근에 3,000명 이상의 간경변증과 흉수가 있던 환자를 포함한 대규모 추적 연구에서 3년의 기간 동안 간이식을 받은 환자의 사망률은 21.7%, 이식을 받지 않은 그룹은 77.5%의 생존율을 보였고³⁶ (hazard ratio=0.17, p<0.001) 이를 통해 간이식 여부가 단기,장기 사망률에 가장 중요한 인자임을 확인할 수 있었다.

이상으로 다양한 간성 흉수에 대한 치료법을 소개하였으며, 간단하게 장단점은 다음 표에 정리하였다(Table 2).

Table 2 . Treatment Options for Hepatic Hydrothorax

Options	Pros	Cons	Others
Medical treatment	None invasive Inexpensive	High rate of recurrence Risk of dehydration and acute renal injury No response in refractory HH	First line for HH, who are not contraindicated
Intermittent thoracentesis	Simple and effectiveness Fast symptom relief Allows for pleural fluid analysis	High recurrence rate and need for repetitive procedure Risk of recurrent procedure Procedure related complications such as pain, hemorrhage, infection, pulmonary edema	Bridging therapy waiting for liver transplantation if wait time is short (<3 months)
Indwelling tunneled pleural catheter	Effective for drainage pleural fluid in a controlled manner and as needed symptom relief in a palliative setting Can achieve pleurodesis	Risk for indwelling catheter: Infection, pain, empyema, pneumothorax, leakage and soft tissue infection	Considered for frequent drainage at least twice a week
Transjugular intrahepatic portosystemic shunt	Good response rate: about 7–80% of symptom relief Additional effect to lowering of portal hypertension: Resolving ascites and variceal bleeding	Risk for hepatic encephalopathy and decreased liver function Risk for shunt dysfunction: non-permanent effect of shunt and thrombosis	First option for refractory ascites who are not contraindicated
Pleurodesis	Can be used when TIPS is contraindicated Effective at reducing HH and achieving pleurodesis	Invasiveness Repeated procedure can be needed Risk for general anesthesia Risk for complications such aseptic shock, empyema, bleeding	Considering in patients without ascites and for whom there are no other treatment options
Surgical repair of diaphragm defects	Effectiveness Allows for repair of diaphragmatic defects	Invasiveness Repeated procedure can be needed Risk for general anesthesia Risk for complications such aseptic shock, empyema, bleeding	Considering when TIPS is contraindicated
Peritoneovenous shunts or pleurovenous shunting	Effective for evacuating pleural space in a controlled manner Minimally invasiveness	Pain and risk of air embolism Lack of evidence	Considering when TIPS is contraindicated
Liver transplantation	Definitive management option Significantly decreased patient mortality	Invasiveness Limited availability of organs Long waitlist time Risk of long-term immunosuppression	The first treatment that should be considered in refractory HH

HH, hepatic hydrothorax; TIPS, transjugular intrahepatic portosystemic shunt.

1. 정의 및 진단

간폐증후군은 동맥기 산소교환의 장애로 만성 간질환이 있을 때 나타나는 증후군을 일컫는다. 폐동맥 고혈압이나 선천적인 문맥전신단락으로 혈관내피세포가 확장되어 산소-이산화탄소 교환 장애(폐포 내와 동맥혈관 내 산소 분압차)로 발생하며 이로 인한 만성적인 저산소증을 보이는 상태를 의미한다. 간경변증 환자에게서 적게는 6%에서 많게는 2–30% 정도의 유병률이 보고되고 있다.³⁷ 진단 기준은 다음 세 가지 조건을 만족해야 하는데, 1) 만성 간질환의 존재, 2) 산소교환장애의 확인(동맥혈 산소 분압차로 확인된 P(A-a)O2 gradient 15 mmHg 이상 혹은 65세 이상인 경우 20 mmHg 이상), 3) 폐혈관 확장 혹은 단락의 존재 이 세 가지를 확인해야 간폐증후군을 진단할 수 있다. 발표된 연구마다 다양한 정의와 방법을 통해 간폐증후군을 진단하고 있다.

산소교환의 장애를 확인하기 위해서는 동맥혈가스분석 혹은 말초산소포화도측정(pulse oximetry)을 시행한다. 말초산소포화도측정은 간단한 방법으로 94–96% 이하로 확인되는 경우 간폐증후군을 의심하고 진단검사를 시행할 수 있다. 하지만 산소포화도측정의 민감도는 22.1%, 특이도는 89.8%로, 간이식 전 중등도의 간폐증후군을 스크리닝하는 수단으로는 한계가 있다.³⁸ 이를 보완하기 위해 동맥혈 가스분석이 더 유용하게 사용되고 있는데, 환자가 똑바로 앉아있는 상황에서 P(A-a)O₂ gradient를 다음과 같은 공식을 사용하여 계산한다(공식: [(P_atm –PH₂O)×0.21–PaCO₂/0.8]–PaO₂). 그리고 환자의 PaO₂에 따라 Severity를 다음과 같이 분류한다(Table 3).³⁹

Table 3 . Severity of Hepatopulmonary Syndrome

PaO2	Stage
≥80 mmHg	Mild
60–79 mmHg	Moderate
50–59 mmHg	Severe
<50 mmHg	Very severe

흉부 방사선은 보통 정상인 경우가 많으며, CT를 시행하면 폐내 혈관 확장(intrapulmonary vascular dilatations, IPVD)를 의심할 수 있다. 폐혈관 촬영은 중증의 저산소증 (PaO₂ ≤ 60 mmHg)을 보일 경우에 고려되어야 하며 큰 동정맥기형이 발생한 경우에 색전술을 고려할 수 있다. 폐혈관 촬영 이후두 가지 형태로 구분할 수 있는데, 1형은 혈관촬영에서 정상혹은 전체적으로 혈관 확장이 일어나 있는 경우와 2형은 간이식 이후에도 국소적으로 동정맥 기형이 지속되는 경우로,이는 이식 후에도 지속적으로 보일 수 있으며 상대적으로 역설적 색전증(paradoxical embolism)과 뇌 농양 등의 위험 요인이 됨으로써 코일 색전술이 고려되어야 하는, 1형 간폐증후군 보다는 드문 경우에 해당한다.³⁷ 폐기능검사를 시행하면 특징적으로 페확산능의 감소를 보일 수 있는데, 이는 만성 간경변증 환자에게서도 흔히 관찰되어 간폐증후군 진단에 특이적인 소견은 아니다.

단락의 존재를 확인하는 방법으로 조영제를 사용한 심장초음파가 자주 사용된다. 미세기포 조영제(agitated saline, >10 μm diameter)를 말초 정맥으로 주사하여 우심실에서 조영제가 확인된 이후 심박동 3회 이상에서 좌심실에서 조영제가확인되는 경우 단락의 존재를 확인할 수 있다. 3회 이내의 경우에서 조영제가 확인된다면 심장 내 단락이 존재하는 것이며, 미세기포 조영제를 사용한 심장초음파는 폐혈관내 단락과심장 내 우-좌 단락을 구분할 수 있는 좋은 수단이다.^39,40 대부분의 연구에서는 진단 방법과 기준에 따라 상이하나, 간이식을 받은 환자의 10–30%에서 간폐증후군이 발견되었었고,³⁷국내 한 기관에서 심장초음파를 이용하여 진단한 유병률은 41.5%로 보고된 바 있다.⁴¹ 최근 미세기포 조영제를 대신해서 ^99mTechnetium-labeled macro-aggregated albumin을 이용한 폐 관류 스캔으로 진단을 하려는 연구에서 27명의 간경변증 환자를 대상으로 13명(48%)의 유병률을 보고하였으며, 기술적인 접근과 비용-효과 대비 면에서는 다수가 포함된 연구가 더 필요하다.⁴² 하지만 이 조영제 주입과 심장초음파를 통한 방법은 침습적이고, 시간 및 비용 문제와 대규모 연구에서의 진단적 가치 확인과 추적 여부 등에 대한 적용이 아직 충분히 이루어지지 않았다.

2. 기전

기체교환의 장애는 세 가지 메커니즘으로 발생하는데, 1)환기/관류 불균형(V/Q mismatch), 2) 폐확산장애 및 3) 직접적인 동-정맥 단락의 존재이다. 환기/관류 불균형은 작은 미세혈관 변화에 의한 폐혈류랑 증가가 일어남에도 환기(ventilation)는 변하지 않은 상태에서 일어나고, 확산장애는 공기 중 산소가 혈류 내 헤모글로빈과 결합을 할 수 없어 일어난다(확장된 혈관으로 산소가 전달되는 데 더 오랜 시간이 걸린다). 직접적인 동-정맥 단락은 측부 순환로가 발달하여 정맥혈이 직접적으로 동맥혈로 유입되어 발생한다. 기저 메커니즘으로는 일산화질소(nitric oxide, NO) 생성이 주된 요인이며 이외에도 엔도텔린(endothelin) 및 세균 전위, 내독소혈증 및 신생혈관생성, 폐포기능장애 등이 실험적인 근거들로 제시되고 있다.^37,43-45

간경변증 혹은 문맥압항진증이 있는 환자에게서 가장 많이 발생하지만, 급성 간염 혹은 만성 간염, 버드키아리 증후군 및 다양한 심폐단락 및 선천 혈관기형 등이 있을 경우에서도 보고되기도 한다.³⁷ 기존 연구들에서는 간기능의 중증도에 따라 간신증후군의 증상이 비례하여 악화하는 것은 아닌 것으로밝혀졌으나^37,46 최근 연구에는 MELD 점수가 높을수록 유병률이 높은 것으로 보고하고 있으며, 최근 국내 한 연구에서도간폐증후군과 세균전위관련 인자들이 높으며 이 환자들을 추적한 연구에서 이 환자들의 만성 간부전의 급성 악화(acute on chronic liver failure, ACLF) 발생 및 불량한 예후를 보이는 것으로 보고되었다.^41,47,48

3. 증상, 예후 및 치료

간폐증후군은 증상이 경미하거나 특별한 증상을 동반하지않는 불분명한 경우가 많아 만성 간질환, 특히나 문맥고혈압이 있는 진행된 간경변증의 환자들에게서 적극적으로 검사하고 확인해야 할 필요가 있다. 저산소증으로 인해 사지 곤봉이나 청색증 혹은 혈관확장증의 증세를 보일 수 있으며 가장전형적인 증상으로는 편평호흡(platypnoea, 똑바로 서면 완화되고 누울 시 악화되는 호흡곤란) 및 직립성 저산소혈증(orthodeoxia, 똑바로 섰을 때 더 심해지는 저산소혈증)가 있는데 이는 간폐증후군 환자의 18–20%에게서 관찰될 수 있다.³⁸ 시간이 지남에 따라 서서히 악화될 수 있으며 불량한예후를 보일 수 있는데 간이식을 받지 않을 경우 5년 생존율은 23%로 보고된다.⁴⁹ 간이식을 시행할 경우 간폐증후군이 있던 환자의 5년 생존율은 76%로 향상되고 95%의 환자에게서 6-12개월 내 간폐증후군의 완전한 호전을 보이는 것으로 알려졌다.^50-52 이식 전 저산소증의 중증도가 이식 후 예후 즉사망률과 관계 있는 위험 요인이나, 중증도는 기존의 간기능에 비례해서 악화되는 것은 아닌 것으로 밝혀져 있어 MELD standard exception (SE) point로 간이식 여부를 정하는 별도의 점수 체계가 있다. 이 MELD SE는 기존의 점수 체계보다 간폐증후군 환자에게서 간이식이 필요한 중증도를 더 잘구별하는 것으로 밝혀졌다.^51,52 간폐증후군 환자에게서 간이식 외에 예후를 개선할 만한 치료적인 대안은 없으나 대증적인 치료로 장기간 저농도의 산소공급을 지속하는 것이 최선의지지요법으로 제안되고 있으며, 간이식의 대상자가 아닌 경우확인된 단락에 대해 코일 색전술이나 동정맥기형의 구조적인원인을 교정하는 것을 고려할 수 있다.^47,53

1. 정의 및 진단 기준

폐동맥고혈압 중, 문맥압항진증이 동반된 간경변증 상태에서 확인되는 폐고혈압을 문맥폐고혈압으로 지칭한다. 기존의 폐동맥고혈압을 시사할 다른 원인이 배제된 상태에서 진행된 간질환으로 인해 폐혈관 저항이 증가하여 생기는 것으로 추정되며, 말기 간질환에서도 드물게 관찰되는 합병증으로, 선행되는 간질환이 있을 수도 있고, 아닐 수도 있다.^54,55 진단의 어려움과 증상이 뚜렷하지 않은 경우가 많아 정확한 유병률에 대해서 널리 알려진 연구는 많지 않다. 전체 폐동맥 고혈압 환자의 5–10%에 해당할 것으로 추정되며, 문맥압항진증이 있는 환자에게서는 2–10% 일 것으로 추정된다.^55,56 다만 부검을 통해 전체 간경변증 환자의 0.7%에서 확인되었다는 오래 전 연구와, 전향적으로 시행된 간이식 대기중인 환자에게서는 5–6% 정도의 유병률을 보인다는 보고가 있다.^55,56 하지만 선행되는 간질환이 뚜렷하지 않고 문맥혈전증이 있는 경우에서 보고된 적이 있다.⁵⁵

문맥폐고혈압은 다른 특발성 폐동맥 고혈압 혹은 가족력이 있는 경우와 비교하여 예후는 비슷하거나 좀 더 나쁜 것으로 5년 생존율은 40–51%로 보고되었다.⁵⁶ 여성, 자가면역 간질환이 위험 요인이며 간질환의 중증도와는 뚜렷한 관련은 없는 것으로 추정된다. 혈관저항의 증가로 인한 폐혈관으로의 혈류 저하가 특징적이며 이를 설명하기 위한 여러 가설들이 있으나 아직까지 다 밝혀진 것은 아니다.

2. 기전

간폐증후군와는 다르게, 혈관수축이 혈관확장보다 우세하게 일어나는 것이 문맥폐고혈압의 특징이다. 폐혈관들의 조직학적인 변화는 특발성 폐동맥고혈압과 비슷한 것으로 보이는데 내막 섬유화, 폐동맥 중막 비후, 폐동맥 근육층의 섬유화와 얼기형성폐동맥병증의 조직학적 변화를 보인다. 간경변증에서 혈관 확장 물질인 산화질소(NO)나 프로스타사이클린(prostacyclin)과 혈관 수축 물질인 엔도텔린-1, 트롬복산 A2, 세로토닌 같은 물질들이 증가되어 있어 이들이 폐혈관에 영향을 미치는 것으로 추정된다.^57,58 간질환에서의 내장혈류랑 증가로 인해 유효 순환량을 증가시키고자 하는 과역동성 상태가 혈관 내막의 손상을 유발하며 조직학적 변화를 촉진하며 내피세포의 손상을 일으키고 혈관리모델링을 유발시키며, 이것이 일반적인 폐동맥고혈압을 초래하는 기전으로 알려져 있는데, 여기에서 더 진행하며 폐혈관벽의 비후를 일으키고 이로써 폐혈류의 저류와 혈소판의 응집과 혈전을 생성한다.⁵⁵ 최근 문맥폐고혈압 기전과 관련하여, bone morphogenic protein 9 (BMP9)가 간성상세포에서 생산되어 간섬유화에 관여하는 것으로 알려졌다.⁵⁹ BMP9는 이전 동물모델에서 폐동맥고혈압의 호전을 보인 바 있어 BMP9도 문맥폐고혈압의 발생에 역할을 할 것으로 추정되고 있다.^55,60

또한, 다른 기전으로는 세균전위의 역할도 거론되고 있다. 동물모델에서 lipopolysaccharide를 통한 toll-like receptor (TLR)의 활성화가 폐동맥고혈압을 유발하는 것으로 밝혀졌다.⁵⁶ 간경변증에서 흔히 관찰되는 장내세균의 변화와 이로 인한 세균 전위가 TLR-4를 활성화시키고 이로 인해 이차적으로 interleukin-6와 signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) 발현이 일어나 폐동맥고혈압을 일으킴이 기전으로 제시되었다.⁵⁶ 그러나 모든 간경변증 환자에서 문맥폐고혈압의 소견을 보이는 것은 아니고 일부에서만 보이기때문에 명확한 기전에 대해서는 좀 더 연구가 필요하다.

3. 증상 및 진단

폐동맥고혈압 환자와 같이 서서히 악화되는 숨찬 증세가 주된 증상이다. 움직이거나 활동 시에 더 악화되며, 피로감, 심계항진, 실신 혹은 흉통 등을 호소할 수 있다. 우심실 부전이 발생하면 경정맥압력의 증가와 의존성 함요부종을 관찰할수 있고 제 2심음의 증가, 삼첨판 역류에 의한 수축기 잡음을관찰할 수 있다. 그러나 증상이나 신체검사에서 특이한 소견은 뚜렷하지 않으므로 제대로 진단되지 않는 경우가 많다.

폐동맥 고혈압과 폐혈관저항의 상승, 이것들이 폐혈관 구조의 재형성을 일으키는 것을 기전으로 한다.⁶¹ 직접적인 압력 상승을 측정하기 위해 우심실도자술을 시행하는 것부터 진단을 시작하며 증가된 폐동맥압을 직접적으로 측정한다. 평균 폐동맥압(mean pulmonary artery pressure, mPAP) 25 mmHg 이상, 폐동맥 쐐기압 혹은 좌심실 확장기말 압력(pulmonary artery wedge pressure [PAWP] or pulmonary capillary wedge pressure [PCWP]) 15 mmHg 이하, 말초혈관저항(peripheral vascular resistance, PVR) >240 dyne s^-1 cm^-5와 Trans pulmonary gradient (TPG) >12 mmHg를 Pulmonary hypertension의 기준으로 삼는다.^55,56,62 폐동맥압의 정도에 따라 단계를 나누어 아래 표에 정리하였다(Table 4). 이외에도 심전도, 흉부 방사선사진 또는 흉부 전산화단층촬영, 폐기능검사, 수면다원검사, 폐환기관류검사, 폐동맥조영술, 자가면역항체검사, HIV 검사 및 간기능검사 등을 이용하여 다른 원인에 대해서 확인을 시행해야 한다.

Table 4 . Severity of Pulmonary Hypertension

Mean pulmonary artery pressure, mPAP	Grade
25–35 mmHg	Mild
36–45 mmHg	Moderate
≥46 mmHg	Severe

무증상의 환자를 대상으로 심장초음파를 이용해 1차 선별검사를 시행한다. 심장초음파를 이용하여 수축기 폐동맥압을 측정하였을 때, 50 mmHg 이상 확인되면 중등도 및 중증의 문맥폐고혈압을 민감도 97%, 특이도 77%로 확인할 수 있는 것으로 알려졌다.⁶³ 여러 가이드라인에서 간 이식을 시행하기 전에 문맥폐고혈압에 대한 선별검사를 실시할 것을 권고한다.⁶⁴ 미국 간학회에서는 심장초음파에서 45 mmHg 이상 시에 우심실 도자술을, 국제 간이식학회에서는 50 mmHg 이상 폐동맥압을 보이거나 우심실비대, 혹은 초음파 이상소견이 발견될 시에 우심실 도자술을 권고한다.⁵⁶ 우심실 도자술으로 실제로 높아진 폐동맥 압력을 직접적으로 측정하는 것이 진단의 Gold standard이며, 이를 이용하여 중증도도 확인할 수 있다. 하지만 만성 간질환에서의 심장초음파는 삼첨판막의 역류를 보이는 과역동적 순환 상태로 문맥폐고혈압을 실제보다 고평가 할 수 있음을 주의해서 해석해야 한다.

4. 치료

일반적인 폐동맥고혈압의 치료를 대체로 따른다. 하지만알려진 대부분의 치료들은 만성 간질환 환자를 포함하지 않은 연구들이기 때문에 간질환에서의 문맥폐고혈압 치료법에 대한 근거와 연구들은 아직 많이 부족하다. 최근 2018년에 발표된 riociguat (soluble guanylate cyclase stimulator)을 사용한 PATENT-1 연구에서는 13명의 문맥폐고혈압 환자를 포함하였고, 치료 3개월 이후 6분 보행검사를 통한 증상의 호전이 있음을 보고하였다.⁶⁵ 다른 치료제로는 엔도텔린 수용체 길항제와 phosphodiesterase type 5 (PDE5) 억제제가 있는데, 후향적 연구와 관찰연구가 대부분이고 몇 가지 증례보고로만 다루어지고 있다. 보센탄(bosentan)이라는 엔도텔린 A와 B길항제는 문맥폐고혈압에서 다소 안전한 것으로 보고되었으며 장기간 사용도 가능할 것으로 추측되고 있다. 하지만 간기능에 대해서 주의 및 모니터링이 필요하며, 암브리센탄(ambrisentan) 이라는 엔도텔린 A 길항제도 보센탄보다는 간독성이 덜한 것으로 보고되기도 하였다.⁶⁶ 가장 많이 알려진 PDE5 억제제는 내피세포에서 일산화질소(NO)의 폐혈관 확장 효과를 지속시킨다. 대표적으로는 실데나필(sildenafil)이 알려져 있고, 간이식 대기자에게서 기능적인 면과 혈역학적인 상태를 개선시켜 주로 사용된다.⁶⁶ 앞서 언급한 Riociguat도 이와 비슷한 기전을 갖고 있다. 프로스타노이드(Prostanoid) 계열의 약 중 대표적인 것은 Epoprostenol이나 이식 전 잠시 사용되며 부작용으로 혈전 생성, 감염 등이 보고되어 주의가 필요하다.⁶⁶

대상자에 대한 연구결과가 부족하기 때문에 문맥폐고혈압 치료에 대한 가이드라인은 아직 정립되지 않았으며, 치료는 대부분 폐동맥고혈압의 가이드라인을 따르나, 칼슘채널 억제제와 항응고요법 치료는 문맥폐고혈압에서 권고되지 않는다. 칼슘채널 억제제는 일산화질소로 인한 혈관확장효과가 반대로 문맥폐고혈압을 악화시킨다는 보고가 있으며, 항응고요법도 출혈경향을 증가시키는 위험도가 있다.⁶⁶ 진행된 간경변증에서 자주 사용되는 베타 차단제나 TIPS도 문맥폐고혈압에서는 권고되지 않는다.⁶⁶ 또한, 문맥폐고혈압은 간이식의 수술 후 불량한 예후 및 수술 전 사망률을 높이는 위험인자이기 때문에 이식의 적응증이 되지 않는다.⁶⁷ 조절되지 않던 문맥폐고혈압 환자의 이식 후의 성적은 불량한 것으로 보고되며 극히 적은 경우에서만 문맥폐고혈압 조절 이후 간이식을 성공적으로 시행한 증례가 보고될 뿐이다.^68-70 이러한 경우로 간이식 전 문맥폐고혈압에 대한 선별검사를 시행하고 중등도 이상일 경우(35–45 mmHg 이상의 경우) 이식 전 충분한 치료를 시행하고 혈역학적 안전성을 유지하며 이식을 진행할 것을 권고하고 있다.⁵⁶ 폐동맥고혈압이 50 mmHg 이상이면 이식의 금기에 해당하며 이는 MELD에 포함되어 있지 않은 인자로 임상의들은 이러한 점이 있음을 염두에 두어야 하겠다.^56,66

진행된 간질환은 직접적 혹은 간접적으로 폐 관련 합병증을 일으키며 본 종설에서는 간성 흉수, 간폐증후군, 문맥폐고혈압에 대해서 각각의 정의와 진단, 치료 및 예후에 대해 간단히 소개하였다. 각각의 폐합병증은 다른 기전과 예후를 보이고 있다. 무증상인 경우가 많으나 증상이 발생할 정도로 악화되면 치료 옵션이 뚜렷하지 않은 경우가 대부분이기 때문에 상기 합병증에 대한 주치의-임상의의 관심도와 조기 선별검사를 적극적으로 시행하는 것이 중요하다. 특히나 중증의 간폐증후군, 재발성 간성 흉수는 간이식으로 치료 가능하며, 문맥폐고혈압 여부를 확인하여 간이식 전 심실기능 개선과 혈역학적인 안전성을 개선시키는 것이 이식 성적을 향상시킬 수 있다. 따라서 이들을 발견하고 확인하는 것이 적절한 간이식 시기를 결정하고 환자의 예후를 결정짓는데 중요하다. 또한, 간폐증후군과 문맥폐고혈압에 대해 제시되고 있는 후보약제 및 치료법에 대한 발전이 이루어진다면 만성 간질환 환자 삶의 질 개선과 생존율에 기여할 수 있는 좋은 분야가 될 것으로 기대한다.

None.

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