HOME > Articles >

Korean J Gastroenterol  <  Volume 82(4); 2023 <  Articles

Korean J Gastroenterol 2023; 82(4): 159-170  https://doi.org/10.4166/kjg.2023.110
Treatment of Ampullary Adenocarcinoma
Dong Woo Shin
Division of Gastroenterology, Department of Internal Medicine, Hallym University College of Medicine, Hallym University Sacred Heart Hospital, Anyang, Korea
Correspondence to: Dong Woo Shin, Division of Gastroenterology, Department of Internal Medicine, Hallym University College of Medicine, Hallym University Sacred Heart Hospital, 22 Gwanpyeong-ro 170beon-gil, Dongan-gu, Anyang 14068, Korea. Tel: +82-31-380-3709, Fax: +82-31-380-5912, E-mail: delight0618@hallym.or.kr, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2078-3298
Received: September 13, 2023; Revised: September 28, 2023; Accepted: October 3, 2023; Published online: October 25, 2023.
© The Korean Journal of Gastroenterology. All rights reserved.

This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
Abstract
The ampulla of Vater is a small projection formed by the confluence of the main pancreatic duct and common bile duct in the second part of the duodenum. Primary ampullary adenocarcinoma is a rare malignancy, accounting for only 0.2% of gastrointestinal cancers and approximately 7% of all periampullary cancers. Jaundice from a biliary obstruction is the most common symptom of ampullary adenocarcinoma. In the early stages, radical pancreatoduodenectomy is the standard surgical approach. On the other hand, no randomized controlled trial has provided evidence to guide physicians on the choice of adjuvant/palliative chemotherapy because of the rarity of the disease and the paucity of related research. This paper reports the biology, histology, current therapeutic strategies, and potential future therapies of ampullary adenocarcinoma.
Keywords: Ampulla of Vater; Adenocarcinoma; Chemotherapy; Radiotherapy
서 론

바터팽대부(ampulla of Vater)는 담관과 주췌관이 합쳐진 공통관이 십이지장 벽으로 들어가는 유두 모양의 돌출 부위를 지칭하는 용어다.1 ‘Vater’라는 명칭은 1720년에 이 부위를 처음으로 기술한 독일 해부학자 Abraham Vater의 이름에서 유래되었다.2 바터팽대부암은 서로 다른 세 개의 상피(췌장, 담도, 십이지장)가 수렴하는 위치에서 발생하기 때문에 이질적인 조직이 혼재되어 있다(Fig. 1). 해부학적으로 인접해 있어 진단 시 증상이 비슷한 바터팽대부암, 췌장 두부암, 원위부 담도암, 십이지장암을 팽대부주위암(periampullary cancer)이라고 통칭하기도 하며, 임상적으로 종양의 원발 부위를 정확히 알기 어려운 경우도 있다.2-4 원발성 바터팽대부암은 위장관 악성 종양의 0.2%, 팽대부주위암의 7%를 차지하는 드문 종양이다. 발생률은 100,000명당 0.5건 미만으로 낮지만 상부위장관내시경의 대중화로 인해 지난 수십 년 동안 진단율이 크게 증가했다.1,3,5-8 희귀한 암을 대상으로 대규모 무작위 임상 시험을 수행하는 것은 현실적으로 매우 어려운 일이며 바터팽대부암에 대한 후향적 연구나 팽대부주위암에 대한 전향적 연구에서 세부 분석 결과를 참고하여 치료 결정을 해야 한다. 이 글에서는 바터팽대부암의 조직학적, 유전적 특성과 현재까지 보고된 치료 방법들을 모아서 정리하였다.

Figure 1. Endoscopic image of an 86-year-old man who visited the outpatient clinic for jaundice. An ulceroinfiltrative mass was observed in the ampulla of Vater, and a biopsy revealed adenocarcinoma.
임상 양상, 병기 설정(TNM 분류)

바터팽대부 종양은 위치 상 상부위장관내시경 도중 우연히 발견되기 쉬워 다른 팽대부주위암에 비해 조기에 진단될 수 있으며 가장 흔한 증상은 담도 폐쇄로 인한 황달이다.2,9,10 이외에 췌장암이나 담도암과 비슷하게 설사, 지방변, 위장관 출혈, 발열, 피로감 등이 발생할 수 있다.11-13 원발성 바터팽대부암은 60–70세 남자에서 호발하며1,5,14,15 유전성 폴립 증후군(hereditary polyposis syndrome)이 있어 정기적으로 내시경을 받는 환자는 더 이른 나이에 발견되기도 한다. 바터팽대부암은 인종과 민족에 따라 다양한 예후를 보인다.15,16

2017년에 발표된 American Joint Committee on Cancer (AJCC)/Union for International Cancer Control (UICC) TNM (Tumor, Node, Metastasis) 병기 분류 8판에서는 바터팽대부암의 T 병기를 개정하고, N 병기를 세분화하였다(Table 1).17 종양의 십이지장, 췌장 침범 정도에 따라 T 병기를 정하였는데, 종양이 오디 괄약근에 국한된 경우를 T1a, 십이지장 점막하층을 침범한 경우는 T1b로 정의하였다. 또한, 췌장을 0.5 cm 이하로 침범한 경우를 T3a, 0.5 cm 이상 침범하거나 십이지장 장막층을 침범한 경우를 T3b로 나누었다. 복강동맥(celiac artery), 상장간막동맥(superior mesenteric artery) 또는 총간동맥(common hepatic artery)의 침범이 있는 경우 T4로 정의하였다.18 AJCC/UICC 7판에서는 림프절 침범 유무만으로 병기를 정한 데 반해, 8판에서는 1–3개의 림프절 침범이 있는 경우 N1, 4개 이상 침범한 경우 N2로 세분하였다.18 종양이 바터팽대부나 십이지장에 국한되어 있는 경우(T1, T2) 1기, 췌장이나 십이지장 장막층을 침범한 경우(T3) 2기, 종양이 복강동맥 또는 상장간동맥을 침범하거나(T4) 주위 림프절을 침범한 경우를(N1, N2) 3기, 원격전이가 있는 경우(M1)를 4기로 정의하였다(Table 2).

Table 1 . Definition of Primary Tumor (T), Regional Lymph Node (N), and Distant Metastasis (M) Categories for Ampullary Adenocarcinoma according to the Eighth Edition American Joint Committee on Cancer Staging System

CategoryCriteria
T categoryT0No evidence of primary tumor
TisCarcinoma in situ
T1Tumor limited to ampulla of Vater or sphincter of Oddi or tumor invades beyond the sphincter of Oddi (perisphincteric invasion) and/or into the duodenal submucosa
T1aTumor limited to ampulla of Vater or sphincter of Oddi
T1bTumor invades beyond the sphincter of Oddi (perisphincteric invasion) and/or into the duodenal submucosa
T2Tumor invades into the muscularis propria of the duodenum
T3Tumor directly invades the pancreas (up to 0.5 cm) or tumor extends more than 0.5 cm into the pancreas, or extends into peripancreatic or periduodenal tissue or duodenal serosa without involvement of the celiac axis or superior mesenteric artery
T3aTumor directly invades pancreas (up to 0.5 cm)
T3bTumor extends more than 0.5 cm into the pancreas, or extends into peripancreatic tissue or duodenal serosa without involvement of the celiac axis or superior mesenteric artery
T4Tumor involves the celiac axis, superior mesenteric artery, and/or common hepatic artery, irrespective of size
N categoryN0No regional lymph node metastasis
N1Metastasis to one to three regional lymph nodes
N2Metastasis to four or more regional lymph nodes
M categoryM0No distant metastasis
M1Distant metastasis


Table 2 . TNM Classification of Ampullary Adenocarcinoma according to the Eighth Edition American Joint Committee on Cancer Staging System

StageT categoryN categoryM category
Stage IAT1aN0M0
Stage IBT1b or T2N0M0
Stage IIAT3aN0M0
Stage IIBT3bN0M0
Stage IIIAT1-T3N1M0
Stage IIIBT4Any NM0
Any TN2M0
Stage IVAny TAny NM1

T, tumor; N, node; M, metastasis.
바터팽대부암의 생물학적 특성

1. 바터팽대부암의 조직학적 특성

바터팽대부암은 대부분 선암(adenocarcinoma)이지만, 드물게 유두상암(papillary cancer), 선편평암(adenosquamous cancer), 점액암(mucinous cancer)도 존재한다. 바터팽대부암은 대장암과 마찬가지로 선종-암종 순서(adenoma-carcinoma sequence)에 따라 전암성 전구체 병변인 바터팽대부 선종에서 발생하는 것으로 생각된다.19,20 대부분의 바터팽대부암은 산발적으로 발생하지만 가족성 선종성 용종증(familial ad-enomatous polyposis, FAP) 환자들이 일반 인구에 비해 바터팽대부암과 결장-직장암 발생률이 유의하게 높아 발생 기전이 유사할 수 있음을 시사한다.20-22

바터팽대부는 여러 장기(췌장, 담도, 십이지장)의 점막이 만나는 부위이기 때문에, 바터팽대부암도 기원한 세포에 따라 조직학적인 분류가 가능하다.(췌장담도형[pancreatobiliary subtype] vs. 장형[intestinal subtype] vs. 혼합형[mixed subtype]).5,10,23,24 1994년 Kimura 등23이 바터팽대부암의 두 가지 아형에 대해 처음으로 기술하였으며, 장형 바터팽대부암은 팽대부를 덮고 있는 십이지장 상피에서 유래하는 반면, 췌장담도형 바터팽대부암은 주췌관이나 원위부 총담관의 상피에서 유래하기 때문에 생물학적 특성에 차이가 있을 것이라고 언급하였다.

원발성 바터팽대부 선종/선암은 조직학적으로 췌장이나 담도보다는 장 세포와 유사한 경우가 많다. Ruemmele 등25이 170명의 바터팽대부암을 대상으로 한 연구에서 가장 흔한 조직학적 하위 유형은 장형(47%)이었고, 그 다음으로 췌장담도형(24%), 저분화 선암(13%), 점액성(8%), 침윤성 유두암(5%) 순이었다. 조직학적으로 장형 바터팽대부암은 대장암과 비슷하게 central necrosis와 cribriform, tubular gland을 가지고 있다.26,27 장형 바터팽대부암은 췌장담도형 바터팽대부암에 비해 신경주위 및 림프혈관 침범이 적어 덜 침습적인 것으로 알려져 있다.28,29 조직학적으로 췌장담도형과 장형 선암을 구분하는데 사용되는 면역화학염색은 caudal-related homeodomain transcription factor 2 (CDX2), mucin 1 (MUC1)이 대표적이다(췌장담도형은 CDX2 음성, MUC1 양성; 장형은 CDX2 양성, MUC1 음성).30-34 장형 바터팽대부암은 CDX2 뿐 아니라 cytokeratin 20 (CK20), mucin 2 (MUC2)의 발현이 흔하다. 이와 대조적으로 췌장담도형 바터팽대부암은 desmoplastic stroma가 풍부하며 mucin 1 (MUC1), cytokeratin 7 (CK7) 및 mucin 5AC (MUC5AC)가 발현되는 경우가 많다.28,29,32,33,35,36 이러한 바이오마커의 발현 여부는 면역조직화학염색(immunohistochemistry strain) 소견으로 병리과 의사의 주관적 판단이 개입될 수 있다. 또한, 조직형을 분류할 때 바터팽대부암의 상당 부분이 혼합형일 수 있다는 점을 유의해야 한다.36,37 National Comprehensive Cancer Network (NCCN)에서는 바터팽대부암의 조직형을 판단할 때 췌장담도형, 장형 또는 혼합형으로 기술하고 혼합형의 경우 우세한 아형을 표시하도록 권고하였다.38

바터팽대부암의 조직학적 아형은 중요한 예후 인자로 알려져 있다.39,40 원발성 바터팽대부암은 췌장암이나 원위부 담관암에 비해 예후가 양호하다.41-44 바터팽대부암 중에서는 췌장담도형이 장형에 비해 예후가 좋지 못한 것으로 알려져 있다(중앙 생존 기간 16.1 vs. 115.5개월; p=0.001).31 이는 췌장담도형 바터팽대부암은 췌장담도암과 비슷한 예후를, 장형 바터팽대부암은 십이지장암과 유사한 예후를 보이기 때문으로 생각된다.31 따라서, 바터팽대부암을 면역조직화학적 염색 패턴에 따라 조직학적 하위 유형으로 분류하는 것이 예후 판단과 치료 결정에 중요하다.30,31,45

2. 바터팽대부암의 유전적 특성

바터팽대부암에서 다양한 체세포, 생식세포 돌연변이 (potentially actionable molecular alterations)가 보고되었다.46-52 바터팽대부암의 KRAS 돌연변이 빈도는 십이지장암(30 –40%)과 유사하고 췌장암(~90%)보다는 훨씬 낮다.5,46,53-56 바터팽대부암의 조직학적 아형에 따른 KRAS 돌연변이에 대한 연구는 많지 않지만 췌장담도형 바터팽대부암에서 발현 비율이 높다.57-59 KRAS 돌연변이가 바터팽대부암의 예후 인자로 제시되기도 했으나 조직학적 아형보다 예후를 더 잘 예측하지는 못하는 것으로 보인다.53,54,60 바터팽대부암에서 보고된 체세포 변이에는 APC, TP53, CDKN2A, DPC4, ELF3, PIK3CA, SMAD4돌연변이가 있다.46,58,61-66 바터팽대부암의 병원성 생식세포 돌연변이(pathogenic germline mutation)는 BRCA1/2, ATM, RAD50 및 MUTYH가 있다.46,67 3,411명의 바터팽대부암 환자를 대상으로 한 유전체 연구에서 췌장담도형 바터팽대부암은췌장암과 비슷하게 KRAS, TP53, SMAD4 돌연변이 비율이높았던 것에 반해 장형 바터팽대부암에서는 대장암과 비슷하게APC, TP53, KRAS, PI3KCA 돌연변이, MMR 결핍이 나타나는경우가 많았다.59,65,66,68 혼합형 바터팽대부암에서 발견된 가장흔한 돌연변이는 KRAS, APC, TP53 (각각 49%, 50%, 41%)였다.65,66 이외에도 종양 억제 유전자 ELF3는 상피 분화 조절에 중요한 역할을 하며 ELF3의 비활성화 돌연변이에 의해 바터팽대부암이 발생할 수 있다고 보고하였다.65,66,69 P53 및 K-RAS 돌연변이는 바터팽대부암의 조기 진행과 연관이 있으며 불량한 예후 인자로 확인되었다.70 Erythroblastosis oncogene B (ERBB) 돌연변이는 암 발생 후기에 발현되는 것으로 알려져 있다.58,71,72

조기 바터팽대부암의 치료(TREATMENT OF EARLY-STAGE DISEASE)

1. 수술적 절제(Surgical resection)

조기 바터팽대부암의 표준 수술법은 췌십이지장절제술(pancreaticoduodenectomy)이다.73,74 주변 림프절 전이가 있는 경우가 많아(약 30–40%), 상장간막동맥과 췌장-십이지장 주변부에서 림프절 절제술을 함께 시행하게 된다.74,75 개복 수술은 완전 절제율이 높지만 합병증 발생률이 높아 로봇이나 복강경을 통한 최소 침습적 수술이 소개되었다.74,75 그러나 최소 침습적 수술이 고식적 췌십이지장절제술에 비해 이점이 있는지는 여전히 불분명하다.76,77 바터팽대부암과 췌장암 환자 3,402명을 대상으로 한 메타 분석에서 최소 침습 수술이 고식적 췌십이지장절제술과 비교하여 유의미하게 출혈량과 수혈률이 낮고 입원 기간이 짧다고 보고하였다.78 하지만 재입원율, 회수된 림프절 수 및 수술 후 합병증 면에서는 유의한 차이가 없었다.78

조기 암을 가진 일부 환자에게 췌십이지장절제술 대신 선택적으로 내시경적 바터팽대부 절제술(endoscopic papillectomy)79이나 십이지장 국소 절제술(trans-duodenal local resection)80을 시행할 수 있는가에 대한 연구도 있었다.81,82 그러나 국소 림프절 침범이나 절제면에 암세포가 존재하는 경우가 흔하고 수술 전후 사망률이 높기 때문에 실제 임상 상황에서는 잘 사용하지 않는다.83-85 이전 연구들에 따르면, 췌장이나 림프절 침범이 있거나 분화도가 좋지 않은 경우 재발 위험이 높고 예후가 불량할 수 있다.

2. 선행항암화학요법(Neoadjuvant chemotherapy)

바터팽대부암 환자를 대상으로 한 선행 항암화학요법(neoadjuvant chemotherapy) 연구는 많지 않다. 가장 많은 수(n=8,688)의 바터팽대부암 환자를 대상으로 한 연구에서 175명이 선행 항암화학요법을 받았으며 수술부터 시행한 군과 비교했을 때 전체 생존 기간에 유의한 차이를 보이지 않았다(43 vs. 33개월; p=0.401).86 이외에 두 개의 연구가 시행된 적이 있으며 항암 후 병기를 낮추고, 보조항암화학요법의 빈도를 감소시키는 효과가 있다고 보고했다.87,88 일반적으로 고위험 환자(CA19-9나 CEA의 상승, 큰 원발성 종양, 국소 림프절 전이 등)에게 선행 항암화학요법이 고려될 수 있지만 적응증이 되는 환자를 신중하게 선택해야 한다.

3. 보조요법(Adjuvant therapy)

1) 보조항암화학요법(Adjuvant chemotherapy)

바터팽대부암은 췌장암에 비해 조기에 발견되어 약 50%의 환자가 수술적 절제를 받게 되며 완전 절제율(R0)도 높은 것으로 알려져 있다.41,89 하지만 안타깝게도 근치적 절제 후 약 절반의 환자가 재발을 경험하게 된다.14,85,90-92 재발률이 높다는 이유만으로 모든 환자에게 보조항암화학요법을 시행할 수는 없으며, 조직형, 병기, 절제면의 암세포 유무, 환자의 동반 질환 및 전신 상태를 전반적으로 고려해서 합리적으로 결정되어야 한다. 바터팽대부암의 수술적 절제 이후 보조항암요법의 역할에 대해 다수의 연구가 있었지만90,91 발생률이 낮아 원발성 바터팽대부암만을 대상으로 한 전향적 무작위 대조 연구(RCT, randomized controlled trial)는 아직 없다. 현 시점에서는 팽대부주위암에 대한 무작위 대조군 연구의 세부 분석이나 바터팽대부암에 대한 후향적 연구를 참고하여 보조항암화학요법을 시행할지 결정해야 하는 실정이다.

먼저, 팽대부주위암의 보조항암화학요법에 대한 무작위 대조군 연구를 소개하고자 한다(Table 3). Neoptolemos 등은 3상 European Study Group for Pancreatic Cancer-3 (ESPAC-3) trial 결과를 보고하였고 근치적 절제를 시행한 팽대부주변암 환자 428명을 대상으로 6개월간 보조항암화학요법(5-FU/leucovorin 또는 gemcitabine)을 시행한 군이 경과관찰군에 비해 생존 기간이 길었지만 통계적으로 유의한 차이는 아니었다(43.1 vs. 35.2개월; p=0.25). 하지만, 바터팽대부암 환자 297명만을 대상으로 한 세부 분석에서 gemcitabine을 투여 받은 환자들이 경과 관찰 군에 비해 중앙 생존 기간이 연장되었다(gemcitabine 70.8개월, 5-FU/leucovorin 57.8개월, 경과 관찰 40.6개월).93 Takada 등94은 수술적 절제를 시행한 팽대부주위암 환자 508명(바터팽대부암 48명 포함)을 대상으로 보조항암화학요법(5-FU, mitomycin C)의 효과를 보고자 전향적 무작위 대조 연구를 시행하였으나 대조군에 비해 생존기간 연장 효과는 없었다. 상기 연구들은 무작위 배정 임상시험이지만 바터팽대부암 이외에도 다수의 팽대부주위암(췌장암, 담도암) 환자들이 포함되어 있어 바터팽대부암 환자에게 보조항암화학요법을 시행해야 하는지에 대한 충분한 근거를 제공하지는 못했다.

Table 3 . Adjuvant Therapy for Resected Ampulla Adenocarcinoma

AuthorYearNumber of patientsStudy designTreatmentSurvivalp-value
Neoptolemos et al.93 (ESPAC-3 trial)2012PAC 428 (AA 297)RCTGemcitabine or 5-FU/LVOS: 43.1 months (AC) vs. 35.2 months (no AC)0.250
Takada et al.942002PAC 508 (AA 48)RCTMitomycin+5-FU5YSR of AA: 28.1% (AC) vs. 34.3% (no AC)NS
Nassour et al.952018AA 4,190R-OS: 47.2 months (AC) vs. 35.5 months (no AC)<0.01
Moekotte et al.962020AA 1,163RGemcitabine-based ACOS: Not reached (AC) vs. 60 months (no AC)0.051
Kamarajah et al.972021AA 7,358R-OS: 47.5 months (AC) vs. 39.6 months (no AC)0.003
Jin et al.982018AA 121RAC (gemcitabine, 5-FU/LV, FOLFOX) or ARTOS: 45.5 months (AC or ART) vs. 34.3 months (no AC)0.030
Acharya et al.99 (Meta-analysis)2017PAC 1,671RAC or ART5YSR of AA: 40% (AC or ART) vs. 37.5% (no AC)0.067
Smeenk et al.1042007PAC 218 (AA 72)RCTART (40 Gy) with 5-FUOS: 20 months (ART) vs. 18 months (no ART)NS
Klinkenbijl et al.105 (EORTC trial)1999PAC 93RCTART (40 Gy) with 5-FU5YSR of AA: 38% (ART) vs.36% (no ART)0.737
Bhatia et al.1012006AA 125RART (50.4 Gy) with 5-FUOS: 3.4 years (ART) vs. 1.6 years (no ART) (in positive lymph node)0.01
Palta et al.1032012AA 137RART (50 Gy) with 5-FU or capecitabine3YSR: 62% (ART) vs. 46% (no ART)0.074
Krishnan et al.1062008AA 96RART (50.4 Gy) with 5-FU or capecitabineOS: 35.2 months (ART) vs. 16.5 months (no ART)0.06
Kwon et al.109 (Meta-analysis)2015AA 3,361RART+chemotherapy (5-FU, mostly)Pooled OS: HR 0.750.01
Manne et al.1002020AA 63RAC (capecitabine only) or ART (either capecitabine and 5-FU)OS: 51.7 months (AC or ART) vs. 40.5 months (no AC or ART)0.93

ESPAC-3, European Study Group for Pancreatic Cancer-3; EORTC, European Organization for Research and Treatment of Cancer; PAC, periampullary carcinoma; AA, ampullary adenocarcinoma; RCT, randomized controlled trial; R, retrospective; 5-FU/LV, 5-fluorouracil/leucovorin; AC, adjuvant chemotherapy; ART, adjuvant radiotherapy; OS, overall survival; YSR, year survival rate; NS, not significant.

바터팽대부암을 대상으로 한 다수의 후향적 연구들이 있었다. Nassour 등95이 National Cancer Database를 이용한 대규모 후향적 연구(n=4,190)를 시행하였고 보조항암화학요법군(n=880)에서 경과 관찰군(n=2,640)에 비해 생존 기간 개선 효과가 있었다(47.2 vs. 35.5개월; p<0.01). 이 연구에서는 특히T-/N-stage가 높은 환자에게 보조항암화학요법을 시행했을때 생존율 개선 효과가 크다고 보고하였다.95 Moekotte 등96은6개 국가에서 2006–2017년에 바터팽대부암으로 수술적 절제를 받은 1,163명을 대상으로 대규모 후향적 연구를 시행하였다.췌장담도형 또는 혼합형 바터팽대부암 환자에게 gemcitabine기반 보조항암화학요법을 시행했을 때 경과 관찰 군이 비해생존 기간이 길었으며(not reached vs. 32개월; p=0.020), 장형바터팽대부암의 경우 생존 기간에 유의한 차이가 없었다.96 Kamarajah 등97은 National Cancer Database를 이용하여 2004년부터 2016년까지 전이를 동반하지 않은 7,358명의 바터팽대부암 환자를 대상으로 연구하였다. 이 연구에서 종양 크기가 크거나 림프절전이가 있거나 수술 절제면에 암세포가 있는경우 보조항암화학요법을 상대적으로 많이 받는 경향을 보여성향점수 매칭(propensity score matching)을 시행하였다. R0절제술을 받았고, LN 침범이 없는 환자군에서도 보조항암화학요법이 생존기간 연장 효과가 있다고 보고하였다(47.5 vs. 39.6개월; p=0.003).97 Jin 등98에 의해 Mayo Clinic에서 실시된 후향적 연구에서는 췌장십이지장절제술를 받은 121명의 환자 중 53명의 환자가 보조항암화학요법(gemcitabine, 5-FU/leu-covorin, FOLFOX, FOLFIRINOX) 또는 항암화학방사선요법을 받았다. 그 결과, stage IIB 이상의 환자에서 수술 후 보조요법이 무병 생존율(HR 0.52; p=0.04)과 생존 기간(45.5 vs. 34.3개월, HR 0.45; p=0.03)을 연장 효과가 있다고 보고하였다.98이와는 반대로 보조항암화학요법이 생존 기간 연장 효과가 없다고 발표한 연구도 있었다. Acharya 등99은 2000년부터 2015년까지 발표된 14개 연구로 메타분석을 시행하였으며 바터팽대부암 환자의 보조요법이 생존기간 연장 효과가 없다고 보고하였다(5년 생존율 40.0% vs. 37.5%; p=0.067).99 이외에도 다른 소규모, 후향적 연구들이 있었고 T-병기, N-병기가 높은 일부 환자군에서 생존 기간 연장효과가 있을 것으로 추정되나 추후 바터팽대부암만을 대상으로 한 전향적 무작위 연구가 없어 논란이 있는상태이다.

2) 보조항암방사선요법(Adjuvant chemoradiotherapy)

바터팽대부암의 보조화학방사선요법(concurrent chemoradiation)에 대해서도 다수의 연구들이 있었다.98-100 하지만 보조항암화학요법과 마찬가지로 전향적 무작위 대조군 연구가 없으며 기존 연구들은 단일 기관, 후향적 연구로 포함된환자 수가 적다는 한계가 있다.101-103

팽대부주위암의 보조화학방사선요법에 대한 연구들이 있었다. Smeenk 등104은 218명의 팽대부주위암 환자를 10년 이상 장기 추적했을 때 보조화학방사선요법이 경과 관찰군에 비해 생존 기간 연장 효과가 없다고 보고하였다(death rate ratio 0.91; p=0.54). Klinkenbijl 등105은 팽대부주위암 환자 218명을 대상으로 한 3상 전향적 무작위 European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) trial 결과를 보고하였고 보조항암화학방사선치료(40 Gy with 5-FU)군과 경과 관찰군 간에 국소 재발률이나 생존 기간에 차이는 없었다(p=0.737).

바터팽대부암을 대상으로 한 여러 연구들도 있었으나 여전히 논란이 존재한다. Bhatia 등101에 의해 Mayo 클리닉에서 시행된 후향적 연구에서는 췌십이지장절제술 후 5-FU를 이용한 동시화학방사선요법이 림프절 전이를 동반한 환자에서 중앙 생존 기간 연장 효과가 있다고 보고하였다(3.4 vs. 1.6년; p=0.01). 하지만, 림프절 전이가 없는 환자들에서는 생존 기간 연장 효과가 없었다. 이 연구의 다변량 분석에서 림프절 전이가 중요한 예후 인자였다.101 Palta 등103에 의한 Duke 대학의 연구에서는 췌십이지장절제술을 받은 바터팽대부암 환자 137명이 포함되었으며, 그 중 43명이 보조항암방사선요법을 받았다. 수술 단독 군에 비해 보조항암방사선요법(median dose 50 Gy with 5-FU or capecitabine)을 추가한 군에서 3년째 무재발 생존율(66% vs. 48%, p=0.09)과 전체 생존률(62% vs 46%; p=0.074) 모두 높았지만 통계적으로 유의한 차이는 아니었다.103 Krishnan 등106이 MD Anderson Cancer Center에서 시행한 후향적 연구에서는 수술적 절제를 시행한 96명의 환자 중 54명이 보조항암방사선요법(평균 50.4 Gy)을 받았다. T3/T4 또는 림프절 전이가 있는 환자를 대상으로 수술 단독군과 비교했을 때 보조화학방사선요법이 주목할 만한 중앙생존기간 연장 효과를 보여주었다(35.2 vs. 16.5개월; p=0.06).106 Narang 등102이 Johns Hopkins Hospital-Mayo Clinic 협동 연구에서 420명의 바터팽대부암 환자를 분석하였고 다른 연구와 유사하게 T3/T4 병기, 림프절 전이가 동반된 경우, 절제면에 암세포가 존재하는 환자들이 상대적으로 보조화학방사선요법(평균 50.4 Gy with 5-FU)을 많이 받았다. 림프절 전이가 있는 환자에서 보조화학방사선요법이 중앙 생존 기간 연장효과가 있다고 보고하였다(32.1 vs. 15.7개월; p=0.004).102 Zhou 등107의 단일 기관 후향적 연구에서는 림프절 전이가동반된 환자들에서 항암화학방사선 요법이 생존 기간 연장 효과가 없다고 보고하였다(33.4 vs. 36.2개월; p=0.969). Sikora등92에 의한 다른 연구에서는 림프절 전이, 췌장 침윤이 있거나 불량한 분화도 등 공격적인 조직적 특성을 보이는 104명의환자 중 49명에게 보조항암화학방사선요법(50.4 Gy with concurrent 5-FU)을 시행하였으나 생존 기간 증가나 국소 재발을 억제시키는 효과가 없다고 보고하였다. Al-Jumayli 등108의 단일 센터 후향적 연구에서는 바터팽대부암 환자 54명을 대상으로 보조항암화학방사선요법(5명) 또는 보조항암화학요법(13명)을 시행한 군과 수술만(27명)시행한 환자군을 비교하였으며 전체 생존 기간이나 무진행 생존 기간에 차이를 보이지 않았다. Kwon 등109은 10개의 후향적 연구를 종합하여 메타분석을 시행하였으며 3,361명의 바터팽대부암 환자가 분석에 포함되었다. 대부분의 연구에서 5-FU와 함께 보조항암방사선요법을 시행하였고 경과 관찰군에 비해 사망 위험이 유의하게 낮다고 보고하였다(HR=0.75; p=0.01). 하지만 메타 분석의 특성 상 포함된 연구들 사이에 상당한 이질성이 있어 분석에 주의를 요한다.109 Manne 등100에 의해 시행된 후향적 연구에서는 63명의 조기(stage I or II) 바터팽대부암 환자가 포함되었다. 수술적 절제를 시행한 후 보조항암화학요법(capecitabine 단독) 또는 보조항암방사선요법(chemoradiotherapy with either capecitabine and 5-FU)를 시행하였고 생존 기간 연장 효과는 없었다(51.7 vs. 40.5개월, p=0.93).100

수술 후 재발의 고위험군(T3/T4 종양 및 림프절 전이 동반)인 바터팽대부암 환자에게 보조화학방사선요법의 잠재적 이점이 제안되었지만 여전히 논란이 존재한다.102,106,110,111 또한, 바터팽대부를 대상으로 한 연구들은 후향적인 데이터 분석으로 선택 편향이 존재하고 포함된 환자 수도 적어 전향적 무작위 대조 연구가 필요하다.

3) 조직유형에 따른 보조요법(Adjuvant therapy according to histologic subtype)

췌장담도형보다 장형 바터팽대부암 환자의 예후가 양호하다는 근거들은 많지만 각 조직형에서 어떤 보조항암화학요법을 시행하는 게 좋을지에 대한 연구는 부족하다.112 췌장담도형 바터팽대부암은 췌장암이나 담도암 항암제로, 장형 바터팽대부암은 대장암 약제로 맞춤형 치료를 하려는 시도들이 있었다.112 Ecker 등112에 의한 후향적 연구에서는 췌장담도형 환자에게 gemcitabine을 포함한 항암요법을, 장형 바터팽대부암 환자에게 5-FU 또는 gemcitabine에 기반한 항암요법을 투여하였다. 하지만, 이 연구에서는 조직형에 상관없이 보조항암화학요법의 생존 기간 연장 효과가 없다고 보고하였다.112 이러한 후향적 분석 결과는 ESPAC-3 periampullary cancer randomized trial과도 일치했으며, 췌장담도형과 장형 바터팽대부암 환자 사이에 보조항암화학요법에 대한 반응에 유의미한 생존 기간 차이가 없었다.93 한편, Moekotte 등96의 연구에서는 보조항암화학요법이 췌장담도형 또는 혼합형 바터팽대부암의 생존 기간을 연장시켰으나 장형 바터팽대부암에서는 영향이 없었다. 그 이유는 장형 바터팽대부암 환자에게 gemcitabine 기반 약제를 투여했기 때문으로 생각된다.96 Bolm 등113이 214명의 환자를 분석한 연구에서도 췌장담도형 바터팽대부암 환자에게 보조항암치료이 생존 기간 연장(85 vs. 65개월, p=0.005) 효과가 있으며, 다변량 분석에서 보조항암화학요법이 독립적인 예후 인자라고 보고하였다. 췌장담도형이나 혼합형일 때 보조항암치료 시행이 도움이 될 수 있다고 보고하였으나 역시 후향적 연구로 사용된 약제가 다양해 조직형에 따른 약제 선택에 지침을 주는 데는 한계가 있다.113

앞서 설명한대로 바터팽대부암의 보조요법은 전향적 무작위 대조군 연구나 권고안이 없기 때문에 환자와 종양의 특성을 종합적으로 고려하여 개별화된 치료를 시행해야 한다. 보통 재발에 나쁜 영향을 미치는 예후 인자(T3/T4, 림프절 전이, 절제면 양성 등)가 있을 때 보조요법을 고려하게 되지만 췌장담도형 바터팽대부암일 경우 장형에 비해 예후가 좋지 못할 것으로 예상되어 병기가 낮더라도 보조 요법을 고려해야 한다.

진행된 바터팽대부암의 치료 (TREATMENT OF ADVANCED DISEASE)

1. 고식적 항암화학요법(Palliative chemotherapy)

진단 당시 전이가 있거나 국소적으로 진행된(locally advanced) 상태지만 전신 상태가 양호한(ECOG 0-1) 바터팽대부암 환자에게 고식적 항암 치료를 시행하게 된다. 여러 연구가 발표되었으며 중앙 생존 기간이 20개월 내외로 췌장암이나 담도암에 비해 우수한 예후를 보였다(Table 4).114-119

Table 4 . Palliative Chemotherapy for Advanced Ampulla Adenocarcinoma

AuthorYearNumber of patientsStudy designTreatmentSurvivalp-value
Valle et al.1142010BTC 410 (AA 20)RCTGemcitabine + cisplatinOS: 11.7 months (gemcitabine+cisplatin) vs. 8.1 months (gemcitabine only)<0.001
Overman et al.1152009SBC and AA 30P, single armCapecitabine + oxaliplatinOS: 20.4 months-
Jiang et al.1202013PAC 905 (AA 131)R5-FU-based or gemcitabine-based chemotherapy5YSR: 62%, 10YSR 40%-
Andre et al.1192004BTC 56 (AA 3)RGemcitabine + oxaliplatinOS: 15.4 months-
Kim et al.1182010AA 29RCisplatin + 5-FU
Cisplatin + capecitabine
Gemcitabine + cisplatin		OS: 12.5 (10.6–14.4) months-
Kim et al.1232013AA 21RCapecitabine plus oxaliplatinOS: 19.7 (14.8–23.6) months-

BTC, biliary tract cancer; SBC, small bowel cancer; PAC, periampullary carcinoma; AA, ampullary adenocarcinoma; 5-FU, 5-fluorouracil; RCT randomized controlled trial; P, prospective; R retrospective; OS, overall survival; YSR, year survival rate

진행성, 전이성 담도암 환자 410명을 대상으로 한 대규모 무작위 대조 연구(ABC-02)에서는 20명(4.9%)의 바터팽대부암 환자가 포함되어 있었다. Gemcitabine plus cisplatin군이 경과 관찰군에 비해 전체 생존 기간(11.7 vs. 8.1개월; p<0.001)과 무진행 생존 기간(8.0 vs. 5.0개월; p<0.001)을 연장시킨다고 보고하여 담도암의 1차 치료제로 자리매김하였으나 바터팽대부암 환자는 소수만 포함되어 항암 치료의 이점이있는지 알기 어려웠다.114 Overman 등115은 진행성 소장암,바터팽대부암 환자 30명을 대상으로 capecitabine and oxaliplatin 병용 요법을 투여한 2상 임상 시험에서 무진행 생존기간(median time to progression)은 11.3개월, 전체 생존기간은 20.4개월이라고 보고하였다. 이외에 다른 소규모 2상임상 시험과 후향적 분석에서 capecitabine and oxaliplatin, gemcitabine and oxaliplatin, 5-FU-based regiments에 대한 분석이 시행된 바 있다.115,119,120 Kim 등118은 진행성 바터팽대부암 환자 29명 중 9명에게 cisplatin with gemcitabine을, 20명에게 5-FU based chemotherpay를 투여했을 때 무진행 생존 기간이 4.9개월, 전체 생존 기간이 12.5개월이라고보고하였다.

고식적 항암화학요법도 조직형에 따라 항암제를 투여하고자 하는 시도들이 있었다. 소장선암의 1차 항암제로 5-FU-based regimens (FOLFOX 또는 FOLFIRI)을 선택할 수 있다는 연구들이 있어 장형 바터팽대부암에도 좋은 결과를 보일 가능성을 제시하였다.121,122 Kim 등123은 21명의 재발성, 전이성 바터팽대부암 환자를 대상으로 XELOX (capecitabine plus oxaliplatin) 항암치료를 시행하였으며 무진행 생존 기간(median time to progression)이 7.6개월, 전체 생존 기간이 19.7개월이었다. 특히, 장형의 무진행 생존 기간이 췌장담도형 바터팽대부암보다 유의하게 길었다(13.1 vs. 6.4개월; p=0.038).123 이와는 반대로, 췌장담도형 바터팽대부암의 경우 췌장암이나 담도암처럼 gemcitabine 기반 약제(in combination with cisplatin as above or with nab-paclitaxel) 또는 5-FU 기반 약제(FOLFIRINOX)를 투여하게 된다.124,125 보조항암화학요법과 마찬가지로 고식적 항암화학요법도 대부분 후향적 연구들뿐이며 포함된 환자 수가 적어 생존 기간 연장 효과가 있을지 결론을 내기는 어려워 추후 전향적 무작위 대조군 연구가 필요하다.

2. 맞춤형 치료(Tailored therapy)

최근 고형암의 차세대 염기서열분석(next-generation sequencing)의 발전으로 이전에 알려지지 않았던 분자 데이터가 밝혀지고 이를 이용하여 표적 치료제를 개발할 수 있게되었다.126-134 최근 연구들에서 바터팽대부암의 분자적 특성에대한 정보들이 공개되고 있다.58,70 바터팽대부암의 게놈 서열을 조사한 연구에서는 KRAS, SMAD4 및 PTEN의 결실을포함하여 많은 관련 이상을 확인하기도 했다.135 바터팽대부암의 30%에서 WNT 경로와 PI3K alteration이 발견되었으며everolimus, temsirolimus의 치료 대상이 될 수 있음을 시사하였다.58,70 또한, 바터팽대부암에서도 미세부수체 불안정성(microsatellite instability, MSI) 검사를 시행하여 종양 돌연변이 부담(mutational burden)이 높다면 pembrolizumab 치료를 고려해볼 수도 있다. 이외에도 NTRK fusion이 있을 경우 larotrectinib을 고려할 수 있다.136 특정 K-RAS 변형이나NRG fusion 등을 표적으로 하는 많은 치료제가 개발 중인현 시점에서 바터팽대부의 특이적인 molecular aberrations을 식별하면 종양의 특성에 대해 더 잘 이해할 수 있을 뿐아니라 환자에게 적절한 표적 치료제를 발견할 수도 있다.137

요 약

바터팽대부암은 발생률이 낮아 전향적 무작위 대조 연구가 없기 때문에 후향적 연구들에 근거하여 치료법을 결정해야 하는 실정이다. 조기 바터팽대부암은 수술적 절제 후 재발 위험이 높은 환자들을 대상으로 보조요법을 고려해야 하며 일부연구에서 고위험군 환자에서 보조항암화학요법이 생존 기간연장 효과가 있다고 보고하였다. 바터팽대부암은 조직학적으로 췌장담도형, 장형, 혼합형으로 나눌 수 있으며 췌장담도형/혼합형이 장형에 비해 예후가 좋지 못한 것으로 알려져 있다.바터팽대부암은 해부학적인 특성상 이질적인 조직이 모여 있기 때문에 조직학적 아형에 따라 췌장담도형의 경우 gemci-tabine에 기반한 항암제를, 장형의 경우 5-FU에 근거한 항암제를 선택하는 것이 합리적일 것으로 생각되나 이 주장 역시전향적 무작위 대조군 연구가 없어서 근거가 부족하다. 수술후 보조항암방사선요법의 이득은 명확치 않다. 고식적 항암치료에 대한 연구들이 있었으나 이 역시 대부분 후향적 연구로 추후 대규모 전향적 연구가 필요하다. 이외에 바터팽대부암의 분자, 유전적 변형을 표적으로 하는 새로운 약제들이 활발히 연구되고 있다.

Financial support

None.

Conflict of interest

None.

References
  1. Ahn DH, Bekaii-Saab T. Ampullary cancer: an overview. Am Soc Clin Oncol Educ Book :112-115.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  2. Alessandrino F, Ivanovic AM, Yee EU, Radulovic D, Souza D, Mortele KJ. MDCT and MRI of the ampulla of Vater. Part I: technique optimization, normal anatomy, and epithelial neoplasms. Abdom Imaging 2015;40:3274-3291.
    Pubmed CrossRef
  3. Fischer HP, Zhou H. Pathogenesis of carcinoma of the papilla of Vater. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2004;11:301-309.
    Pubmed CrossRef
  4. Pancreatic adenocarcinoma. [Internet]. Plymouth Meeting (PA): National Comprehensive Cancer Network [cited 2014 Jan 10]. Available from: https://www.nccn.org/.
  5. Albores-Saavedra J, Schwartz AM, Batich K, Henson DE. Cancers of the ampulla of vater: demographics, morphology, and survival based on 5,625 cases from the SEER program. J Surg Oncol 2009;100:598-605.
    Pubmed CrossRef
  6. Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer statistics, 2008. CA Cancer J Clin 2008;58:71-96.
    Pubmed CrossRef
  7. Zheng-Pywell R, Reddy S. Ampullary cancer. Surg Clin North Am 2019;99:357-367.
    Pubmed CrossRef
  8. Saha SK, Zhu AX, Fuchs CS, Brooks GA. Forty-year trends in cholangiocarcinoma incidence in the U.S.: Intrahepatic disease on the rise. Oncologist 2016;21:594-599.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  9. Monson JR, Donohue JH, McEntee GP, et al. Radical resection for carcinoma of the ampulla of Vater. Arch Surg 1991;126:353-357.
    Pubmed CrossRef
  10. Perone JA, Riall TS, Olino K. Palliative care for pancreatic and periampullary cancer. Surg Clin North Am 2016;96:1415-1430.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  11. Perrone G, Santini D, Zagami M, et al. COX-2 expression of ampullary carcinoma: correlation with different histotypes and clinicopathological parameters. Virchows Arch 2006;449:334-340.
    Pubmed CrossRef
  12. Liu XF, Tang K, Sun FB, Sui LL, Xu G. Partial resection of the pancreatic head and duodenum for management of carcinoma of the ampulla of vater: A case report. Anticancer Res 2016;36:1319-1324.
  13. Tsukada K, Takada T, Miyazaki M, et al. Diagnosis of biliary tract and ampullary carcinomas. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2008;15:31-40.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  14. O'Connell JB, Maggard MA, Manunga J Jr, et al. Survival after resection of ampullary carcinoma: a national population-based study. Ann Surg Oncol 2008;15:1820-1827.
    Pubmed CrossRef
  15. Ramai D, Ofosu A, Singh J, John F, Reddy M, Adler DG. Demographics, tumor characteristics, treatment, and clinical outcomes of patients with ampullary cancer: a Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) cohort study. Minerva Gastroenterol Dietol 2019;65:85-90.
    Pubmed CrossRef
  16. Nassour I, Mokdad AA, Minter RM, et al. Racial and ethnic disparities in a national cohort of ampullary cancer patients. J Surg Oncol 2018;117:220-227.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  17. Herman JM, Pawlik TM, Merchant NB, et al. Ampulla of Vater. In: Amin MB, ed. AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. Chicago: AJCC, 2017:327.
  18. Chun YS, Pawlik TM, Vauthey JN. 8th edition of the AJCC cancer staging manual: Pancreas and hepatobiliary cancers. Ann Surg Oncol 2018;25:845-847.
    Pubmed CrossRef
  19. Leslie A, Carey FA, Pratt NR, Steele RJ. The colorectal adenoma-carcinoma sequence. Br J Surg 2002;89:845-860.
    Pubmed CrossRef
  20. Lee-Six H, Olafsson S, Ellis P, et al. The landscape of somatic mutation in normal colorectal epithelial cells. Nature 2019;574:532-537.
    Pubmed CrossRef
  21. Kadmon M, Tandara A, Herfarth C. Duodenal adenomatosis in familial adenomatous polyposis coli. A review of the literature and results from the Heidelberg Polyposis Register. Int J Colorectal Dis 2001;16:63-75.
    Pubmed CrossRef
  22. Dinarvand P, Davaro EP, Doan JV, et al. Familial adenomatous polyposis syndrome: An update and review of extraintestinal manifestations. Arch Pathol Lab Med 2019;143:1382-1398.
    Pubmed CrossRef
  23. Kimura W, Futakawa N, Yamagata S, et al. Different clinicopathologic findings in two histologic types of carcinoma of papilla of Vater. Jpn J Cancer Res 1994;85:161-166.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  24. Agoff SN, Crispin DA, Bronner MP, Dail DH, Hawes SE, Haggitt RC. Neoplasms of the ampulla of vater with concurrent pancreatic intraductal neoplasia: a histological and molecular study. Mod Pathol 2001;14:139-146.
    Pubmed CrossRef
  25. Ruemmele P, Dietmaier W, Terracciano L, et al. Histopathologic features and microsatellite instability of cancers of the papilla of vater and their precursor lesions. Am J Surg Pathol 2009;33:691-704.
    Pubmed CrossRef
  26. Roh YH, Kim YH, Lee HW, et al. The clinicopathologic and immunohistochemical characteristics of ampulla of Vater carcinoma: the intestinal type is associated with a better prognosis. Hepatogastroenterology 2007;54:1641-1644.
  27. Carter JT, Grenert JP, Rubenstein L, Stewart L, Way LW. Tumors of the ampulla of vater: histopathologic classification and predictors of survival. J Am Coll Surg 2008;207:210-218.
    Pubmed CrossRef
  28. Luchini C, Veronese N, Nottegar A, et al. Perineural invasion is a strong prognostic moderator in ampulla of vater carcinoma: A meta-analysis. Pancreas 2019;48:70-76.
    Pubmed CrossRef
  29. Kohler I, Jacob D, Budzies J, et al. Phenotypic and genotypic characterization of carcinomas of the papilla of Vater has prognostic and putative therapeutic implications. Am J Clin Pathol 2011;135:202-211.
    Pubmed CrossRef
  30. Schueneman A, Goggins M, Ensor J, et al. Validation of histomolecular classification utilizing histological subtype, MUC1, and CDX2 for prognostication of resected ampullary adenocarcinoma. Br J Cancer 2015;113:64-68.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  31. Chang DK, Jamieson NB, Johns AL, et al. Histomolecular phenotypes and outcome in adenocarcinoma of the ampulla of vater. J Clin Oncol 2013;31:1348-1356.
    Pubmed CrossRef
  32. Kawabata Y, Tanaka T, Nishisaka T, Inao T, Nishi T, Yano S. Cytokeratin 20 (CK20) and apomucin 1 (MUC1) expression in ampullary carcinoma: Correlation with tumor progression and prognosis. Diagn Pathol 2010;5:75.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  33. Kumari N, Prabha K, Singh RK, Baitha DK, Krishnani N. Intestinal and pancreatobiliary differentiation in periampullary carcinoma: the role of immunohistochemistry. Hum Pathol 2013;44:2213-2219.
    Pubmed CrossRef
  34. Palmeri M, Funel N, Franco GD, et al. Tissue microarray-chip featuring computerized immunophenotypical characterization more accurately subtypes ampullary adenocarcinoma than routine histology. World J Gastroenterol 2020;26:6822-6836.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  35. Kim WS, Choi DW, Choi SH, Heo JS, You DD, Lee HG. Clinical significance of pathologic subtype in curatively resected ampulla of vater cancer. J Surg Oncol 2012;105:266-272.
    Pubmed CrossRef
  36. Ang DC, Shia J, Tang LH, Katabi N, Klimstra DS. The utility of immunohistochemistry in subtyping adenocarcinoma of the ampulla of vater. Am J Surg Pathol 2014;38:1371-1379.
    Pubmed CrossRef
  37. Reid MD, Balci S, Ohike N, et al. Ampullary carcinoma is often of mixed or hybrid histologic type: an analysis of reproducibility and clinical relevance of classification as pancreatobiliary versus intestinal in 232 cases. Mod Pathol 2016;29:1575-1585.
    Pubmed CrossRef
  38. Ampullary adenocarcinoma (version 2.2023). [Internet]. Plymouth Meeting (PA): National Comprehensive Cancer Network [cited 2023 Aug 3]. Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/ampullary.pdf.
  39. Westgaard A, Tafjord S, Farstad IN, et al. Pancreatobiliary versus intestinal histologic type of differentiation is an independent prognostic factor in resected periampullary adenocarcinoma. BMC Cancer 2008;8:170.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  40. Williams JL, Chan CK, Toste PA, et al. Association of histopathologic phenotype of periampullary adenocarcinomas with survival. JAMA Surg 2017;152:82-88.
    Pubmed CrossRef
  41. Sommerville CA, Limongelli P, Pai M, et al. Survival analysis after pancreatic resection for ampullary and pancreatic head carcinoma: an analysis of clinicopathological factors. J Surg Oncol 2009;100:651-656.
    Pubmed CrossRef
  42. Woo SM, Ryu JK, Lee SH, et al. Recurrence and prognostic factors of ampullary carcinoma after radical resection: comparison with distal extrahepatic cholangiocarcinoma. Ann Surg Oncol 2007;14:3195-3201.
    Pubmed CrossRef
  43. Morris-Stiff G, Alabraba E, Tan YM, et al. Assessment of survival advantage in ampullary carcinoma in relation to tumour biology and morphology. Eur J Surg Oncol 2009;35:746-750.
    Pubmed CrossRef
  44. Smith RA, Ghaneh P, Sutton R, Raraty M, Campbell F, Neoptolemos JP. Prognosis of resected ampullary adenocarcinoma by preoperative serum CA19-9 levels and platelet-lymphocyte ratio. J Gastrointest Surg 2008;12:1422-1428.
    Pubmed CrossRef
  45. Zimmermann C, Wolk S, Aust DE, et al. The pathohistological subtype strongly predicts survival in patients with ampullary carcinoma. Sci Rep 2019;9:12676.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  46. Wong W, Lowery MA, Berger MF, et al. Ampullary cancer: Evaluation of somatic and germline genetic alterations and association with clinical outcomes. Cancer 2019;125:1441-1448.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  47. Rizvi S, Khan SA, Hallemeier CL, Kelley RK, Gores GJ. Cholangiocarcinoma - evolving concepts and therapeutic strategies. Nat Rev Clin Oncol 2018;15:95-111.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  48. Rizzo A, Ricci AD, Brandi G. Futibatinib, an investigational agent for the treatment of intrahepatic cholangiocarcinoma: evidence to date and future perspectives. Expert Opin Investig Drugs 2021;30:317-324.
    Pubmed CrossRef
  49. Massa A, Varamo C, Vita F, et al. Evolution of the experimental models of cholangiocarcinoma. Cancers (Basel) 2020;12:2308.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  50. Banales JM, Cardinale V, Carpino G, et al. Expert consensus document: Cholangiocarcinoma: current knowledge and future perspectives consensus statement from the European Network for the Study of Cholangiocarcinoma (ENS-CCA). Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2016;13:261-280.
    Pubmed CrossRef
  51. Forner A, Vidili G, Rengo M, Bujanda L, Ponz-Sarvisé M, Lamarca A. Clinical presentation, diagnosis and staging of cholangiocarcinoma. Liver Int 2019;39 Suppl 1:98-107.
    Pubmed CrossRef
  52. Petrowsky H, Fritsch R, Guckenberger M, De Oliveira ML, Dutkowski P, Clavien PA. Modern therapeutic approaches for the treatment of malignant liver tumours. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2020;17:755-772.
    Pubmed CrossRef
  53. Valsangkar NP, Ingkakul T, Correa-Gallego C, et al. Survival in ampullary cancer: potential role of different KRAS mutations. Surgery 2015;157:260-268.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  54. Kwon MJ, Kim JW, Jung JP, et al. Low incidence of KRAS, BRAF, and PIK3CA mutations in adenocarcinomas of the ampulla of Vater and their prognostic value. Hum Pathol 2016;50:90-100.
    Pubmed CrossRef
  55. Jun SY, Kim M, Jin Gu M, et al. Clinicopathologic and prognostic associations of KRAS and BRAF mutations in small intestinal adenocarcinoma. Mod Pathol 2016;29:402-415.
    Pubmed CrossRef
  56. Kinugasa H, Kanzaki H, Tanaka T, et al. The impact of KRAS mutation in patients with sporadic nonampullary duodenal epithelial tumors. Clin Transl Gastroenterol 2021;12:e00424.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  57. Suto T, Sugai T, Habano W, et al. Allelotype analysis of the PTEN, Smad4 and DCC genes in biliary tract cancer. Anticancer Res 2002;22:1529-1536.
  58. Hechtman JF, Liu W, Sadowska J, et al. Sequencing of 279 cancer genes in ampullary carcinoma reveals trends relating to histologic subtypes and frequent amplification and overexpression of ERBB2 (HER2). Mod Pathol 2015;28:1123-1129.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  59. Chakraborty S, Ecker BL, Seier K, et al. Genome-derived classification signature for ampullary adenocarcinoma to improve clinical cancer care. Clin Cancer Res 2021;27:5891-5899.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  60. Kim BJ, Jang HJ, Kim JH, Kim HS, Lee J. KRAS mutation as a prognostic factor in ampullary adenocarcinoma: a meta-analysis and review. Oncotarget 2016;7:58001-58006.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  61. Moore PS, Orlandini S, Zamboni G, et al. Pancreatic tumours: molecular pathways implicated in ductal cancer are involved in ampullary but not in exocrine nonductal or endocrine tumorigenesis. Br J Cancer 2001;84:253-262.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  62. Achille A, Scupoli MT, Magalini AR, et al. APC gene mutations and allelic losses in sporadic ampullary tumours: evidence of genetic difference from tumours associated with familial adenomatous polyposis. Int J Cancer 1996;68:305-312.
    CrossRef
  63. Achille A, Biasi MO, Zamboni G, et al. Cancers of the papilla of vater: mutator phenotype is associated with good prognosis. Clin Cancer Res 1997;3:1841-1847.
  64. Harthimmer MR, Stolborg U, Pfeiffer P, Mortensen MB, Fristrup C, Detlefsen S. Mutational profiling and immunohistochemical analysis of a surgical series of ampullary carcinomas. J Clin Pathol 2019;72:762-770.
    Pubmed CrossRef
  65. Yachida S, Wood LD, Suzuki M, et al. Genomic sequencing identifies ELF3 as a driver of ampullary carcinoma. Cancer Cell 2016;29:229-240.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  66. Gingras MC, Covington KR, Chang DK, et al. Ampullary cancers harbor ELF3 tumor suppressor gene mutations and exhibit frequent WNT dysregulation. Cell Rep 2016;14:907-919.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  67. Kumari N, Singh RK, Mishra SK, L R, Mohindra S, Krishnani N. Prevalence and spectrum of pathogenic germline variants in intestinal and pancreatobiliary type of ampullary cancer. Pathol Res Pract 2021;217:153309.
    Pubmed CrossRef
  68. Pea A, Riva G, Bernasconi R, et al. Ampulla of Vater carcinoma: Molecular landscape and clinical implications. World J Gastrointest Oncol 2018;10:370-380.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  69. Morini S, Perrone G, Borzomati D, et al. Carcinoma of the ampulla of Vater: morphological and immunophenotypical classification predicts overall survival. Pancreas 2013;42:60-66.
    Pubmed CrossRef
  70. Mafficini A, Amato E, Cataldo I, et al. Ampulla of vater carcinoma: Sequencing analysis identifies TP53 status as a novel independent prognostic factor and potentially actionable ERBB, PI3K, and WNT pathways gene mutations. Ann Surg 2018;267:149-156.
    Pubmed CrossRef
  71. Romiti A, Barucca V, Zullo A, et al. Tumors of ampulla of Vater: A case series and review of chemotherapy options. World J Gastrointest Oncol 2012;4:60-67.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  72. Chu PG, Schwarz RE, Lau SK, Yen Y, Weiss LM. Immunohistochemical staining in the diagnosis of pancreatobiliary and ampulla of Vater adenocarcinoma: application of CDX2, CK17, MUC1, and MUC2. Am J Surg Pathol 2005;29:359-367.
    Pubmed CrossRef
  73. de Castro SM, van Heek NT, Kuhlmann KF, et al. Surgical management of neoplasms of the ampulla of Vater: local resection or pancreatoduodenectomy and prognostic factors for survival. Surgery 2004;136:994-1002.
    Pubmed CrossRef
  74. Yeh CC, Jeng YM, Ho CM, Hu RH, Chang HP, Tien YW. Survival after pancreaticoduodenectomy for ampullary cancer is not affected by age. World J Surg 2010;34:2945-2952.
    Pubmed CrossRef
  75. Okano K, Asano E, Kushida Y, Kamada H, Mori H, Suzuki Y. Factors influencing lymph node metastasis in patients with ampullary adenocarcinoma. Dig Surg 2014;31:459-467.
    Pubmed CrossRef
  76. Okano K, Hirao T, Unno M, et al. Postoperative infectious complications after pancreatic resection. Br J Surg 2015;102:1551-1560.
    Pubmed CrossRef
  77. Okano K, Suzuki Y. Influence of bile contamination for patients who undergo pancreaticoduodenectomy after biliary drainage. World J Gastroenterol 2019;25:6847-6856.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  78. Chen K, Pan Y, Liu XL, et al. Minimally invasive pancreaticoduodenectomy for periampullary disease: a comprehensive review of literature and meta-analysis of outcomes compared with open surgery. BMC Gastroenterol 2017;17:120.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  79. Ito K, Fujita N, Noda Y. Endoscopic diagnosis and treatment of ampullary neoplasm (with video). Dig Endosc 2011;23:113-117.
    Pubmed CrossRef
  80. Park JS, Yoon DS, Park YN, Lee WJ, Chi HS, Kim BR. Transduodenal local resection for low-risk group ampulla of vater carcinoma. J Laparoendosc Adv Surg Tech A 2007;17:737-742.
    Pubmed CrossRef
  81. Nappo G, Gentile D, Galvanin J, et al. Trans-duodenal ampullectomy for ampullary neoplasms: early and long-term outcomes in 36 consecutive patients. Surg Endosc 2020;34:4358-4368.
    Pubmed CrossRef
  82. Woo SM, Ryu JK, Lee SH, et al. Feasibility of endoscopic papillectomy in early stage ampulla of Vater cancer. J Gastroenterol Hepatol 2009;24:120-124.
    Pubmed CrossRef
  83. Dittrick GW, Mallat DB, Lamont JP. Management of ampullary lesions. Curr Treat Options Gastroenterol 2006;9:371-376.
    Pubmed CrossRef
  84. Ito K, Fujita N, Noda Y, et al. Preoperative evaluation of ampullary neoplasm with EUS and transpapillary intraductal US: a prospective and histopathologically controlled study. Gastrointest Endosc 2007;66:740-747.
    Pubmed CrossRef
  85. Howe JR, Klimstra DS, Moccia RD, Conlon KC, Brennan MF. Factors predictive of survival in ampullary carcinoma. Ann Surg 1998;228:87-94.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  86. Guo M, Beal EW, Miller ED, et al. Neoadjuvant therapy versus surgery first for ampullary carcinoma: A propensity score-matched analysis of the NCDB. J Surg Oncol 2021;123:1558-1567.
    Pubmed CrossRef
  87. Adam MA, Glencer A, AlMasri S, et al. Neoadjuvant therapy versus upfront resection for nonpancreatic periampullary adenocarcinoma. Ann Surg Oncol 2023;30:165-174.
    Pubmed CrossRef
  88. Cloyd JM, Wang H, Overman M, et al. Influence of preoperative therapy on short- and long-term outcomes of patients with adenocarcinoma of the ampulla of vater. Ann Surg Oncol 2017;24:2031-2039.
    Pubmed CrossRef
  89. Riall TS, Cameron JL, Lillemoe KD, et al. Resected periampullary adenocarcinoma: 5-year survivors and their 6- to 10-year follow-up. Surgery 2006;140:764-772.
    Pubmed CrossRef
  90. Partelli S, Crippa S, Capelli P, et al. Adequacy of lymph node retrieval for ampullary cancer and its association with improved staging and survival. World J Surg 2013;37:1397-1404.
    Pubmed CrossRef
  91. Morak MJ, van der Gaast A, Incrocci L, et al. Adjuvant intra-arterial chemotherapy and radiotherapy versus surgery alone in resectable pancreatic and periampullary cancer: a prospective randomized controlled trial. Ann Surg 2008;248:1031-1041.
    Pubmed CrossRef
  92. Sikora SS, Balachandran P, Dimri K, et al. Adjuvant chemo-radiotherapy in ampullary cancers. Eur J Surg Oncol 2005;31:158-163.
    Pubmed CrossRef
  93. Neoptolemos JP, Moore MJ, Cox TF, et al. Effect of adjuvant chemotherapy with fluorouracil plus folinic acid or gemcitabine vs observation on survival in patients with resected periampullary adenocarcinoma: the ESPAC-3 periampullary cancer randomized trial. JAMA 2012;308:147-156.
    Pubmed CrossRef
  94. Takada T, Amano H, Yasuda H, et al. Is postoperative adjuvant chemotherapy useful for gallbladder carcinoma? A phase III multicenter prospective randomized controlled trial in patients with resected pancreaticobiliary carcinoma. Cancer 2002;95:1685-1695.
    Pubmed CrossRef
  95. Nassour I, Hynan LS, Christie A, et al. Association of adjuvant therapy with improved survival in ampullary cancer: A national cohort study. J Gastrointest Surg 2018;22:695-702.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  96. Moekotte AL, Malleo G, van Roessel S, et al. Gemcitabine-based adjuvant chemotherapy in subtypes of ampullary adenocarcinoma: international propensity score-matched cohort study. Br J Surg 2020;107:1171-1182.
    Pubmed CrossRef
  97. Kamarajah SK, Bednar F, Cho CS, Nathan H. Survival benefit of adjuvant chemotherapy after pancreatoduodenectomy for ampullary adenocarcinoma: a propensity-matched national cancer database (NCDB) analysis. J Gastrointest Surg 2021;25:1805-1814.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  98. Jin Z, Hartgers ML, Sanhueza CT, et al. Prognostic factors and benefits of adjuvant therapy after pancreatoduodenectomy for ampullary adenocarcinoma: Mayo Clinic experience. Eur J Surg Oncol 2018;44:677-683.
    Pubmed CrossRef
  99. Acharya A, Markar SR, Sodergren MH, et al. Meta-analysis of adjuvant therapy following curative surgery for periampullary adenocarcinoma. Br J Surg 2017;104:814-822.
    Pubmed CrossRef
  100. Manne A, Hatic H, Li P, Jacob R, Williams G, Paluri R. The clinical benefit of adjuvant therapy in long-term survival of early-stage ampullary carcinoma: A single institutional experience. J Clin Med Res 2020;12:560-567.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  101. Bhatia S, Miller RC, Haddock MG, Donohue JH, Krishnan S. Adjuvant therapy for ampullary carcinomas: the Mayo Clinic experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;66:514-519.
    Pubmed CrossRef
  102. Narang AK, Miller RC, Hsu CC, et al. Evaluation of adjuvant chemoradiation therapy for ampullary adenocarcinoma: the Johns Hopkins Hospital-Mayo Clinic collaborative study. Radiat Oncol 2011;6:126.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  103. Palta M, Patel P, Broadwater G, et al. Carcinoma of the ampulla of Vater: patterns of failure following resection and benefit of chemoradiotherapy. Ann Surg Oncol 2012;19:1535-1540.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  104. Smeenk HG, van Eijck CH, Hop WC, et al. Long-term survival and metastatic pattern of pancreatic and periampullary cancer after adjuvant chemoradiation or observation: long-term results of EORTC trial 40891. Ann Surg 2007;246:734-740.
    Pubmed CrossRef
  105. Klinkenbijl JH, Jeekel J, Sahmoud T, et al. Adjuvant radiotherapy and 5-fluorouracil after curative resection of cancer of the pancreas and periampullary region: phase III trial of the EORTC gastrointestinal tract cancer cooperative group. Ann Surg 1999;230:776-782; discussion 782-784.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  106. Krishnan S, Rana V, Evans DB, et al. Role of adjuvant chemoradiation therapy in adenocarcinomas of the ampulla of vater. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;70:735-743.
    Pubmed CrossRef
  107. Zhou J, Hsu CC, Winter JM, et al. Adjuvant chemoradiation versus surgery alone for adenocarcinoma of the ampulla of Vater. Radiother Oncol 2009;92:244-248.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  108. Al-Jumayli M, Batool A, Middiniti A, et al. Clinical outcome of ampullary carcinoma: Single cancer center experience. J Oncol 2019;2019:3293509.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  109. Kwon J, Kim BH, Kim K, Chie EK, Ha SW. Survival benefit of adjuvant chemoradiotherapy in patients with ampulla of vater cancer: A systematic review and meta-analysis. Ann Surg 2015;262:47-52.
    Pubmed CrossRef
  110. Kamarajah SK. Adjuvant radiotherapy following pancreaticoduodenectomy for ampullary adenocarcinoma improves survival in node-positive patients: a propensity score analysis. Clin Transl Oncol 2018;20:1212-1218.
    Pubmed CrossRef
  111. Bonet M, Rodrigo A, Vázquez S, Carrizo V, Vilardell F, Mira M. Adjuvant therapy for true ampullary cancer: a systematic review. Clin Transl Oncol 2020;22:1407-1413.
    Pubmed CrossRef
  112. Ecker BL, Vollmer CM Jr, Behrman SW, et al. Role of adjuvant multimodality therapy after curative-intent resection of ampullary carcinoma. JAMA Surg 2019;154:706-714.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  113. Bolm L, Ohrner K, Nappo G, et al. Adjuvant therapy is associated with improved overall survival in patients with pancreatobiliary or mixed subtype ampullary cancer after pancreatoduodenectomy-A multicenter cohort study. Pancreatology 2020;20:433-441.
    Pubmed CrossRef
  114. Valle J, Wasan H, Palmer DH, et al. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer. N Engl J Med 2010;362:1273-1281.
    Pubmed CrossRef
  115. Overman MJ, Varadhachary GR, Kopetz S, et al. Phase II study of capecitabine and oxaliplatin for advanced adenocarcinoma of the small bowel and ampulla of Vater. J Clin Oncol 2009;27:2598-2603.
    Pubmed CrossRef
  116. Cereda S, Passoni P, Reni M, et al. The cisplatin, epirubicin, 5-fluorouracil, gemcitabine (PEFG) regimen in advanced biliary tract adenocarcinoma. Cancer 2010;116:2208-2214.
    Pubmed CrossRef
  117. Gibson MK, Holcroft CA, Kvols LK, Haller D. Phase II study of 5-fluorouracil, doxorubicin, and mitomycin C for metastatic small bowel adenocarcinoma. Oncologist 2005;10:132-137.
    Pubmed CrossRef
  118. Kim ST, Lee J, Lee KT, et al. The efficacy of frontline platinum-based combination chemotherapy in advanced adenocarcinoma of the ampulla of Vater. Med Oncol 2010;27:1149-1154.
    Pubmed CrossRef
  119. André T, Tournigand C, Rosmorduc O, et al. Gemcitabine combined with oxaliplatin (GEMOX) in advanced biliary tract adenocarcinoma: a GERCOR study. Ann Oncol 2004;15:1339-1343.
    Pubmed CrossRef
  120. Jiang ZQ, Varadhachary G, Wang X, et al. A retrospective study of ampullary adenocarcinomas: overall survival and responsiveness to fluoropyrimidine-based chemotherapy. Ann Oncol 2013;24:2349-2353.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  121. Xiang XJ, Liu YW, Zhang L, et al. A phase II study of modified FOLFOX as first-line chemotherapy in advanced small bowel adenocarcinoma. Anticancer Drugs 2012;23:561-566.
    Pubmed CrossRef
  122. Zaanan A, Gauthier M, Malka D, et al. Second-line chemotherapy with fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI regimen) in patients with advanced small bowel adenocarcinoma after failure of first-line platinum-based chemotherapy: a multicenter AGEO study. Cancer 2011;117:1422-1428.
    Pubmed CrossRef
  123. Kim HS, Shin SJ, Kim JH, Kim H, Choi HJ. Better outcome of XELOX chemotherapy in patients with advanced intestinal-type adenocarcinoma of the ampulla of Vater. Tohoku J Exp Med 2013;231:21-28.
    Pubmed CrossRef
  124. Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine. N Engl J Med 2013;369:1691-1703.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  125. Conroy T, Desseigne F, Ychou M, et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med 2011;364:1817-1825.
    Pubmed CrossRef
  126. Jusakul A, Cutcutache I, Yong CH, et al. Whole-genome and epigenomic landscapes of etiologically distinct subtypes of cholangiocarcinoma. Cancer Discov 2017;7:1116-1135.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  127. Morganti S, Tarantino P, Ferraro E, D'Amico P, Duso BA, Curigliano G. Next generation sequencing (NGS): A revolutionary technology in pharmacogenomics and personalized medicine in cancer. Adv Exp Med Biol 2019;1168:9-30.
    Pubmed CrossRef
  128. Jain A, Kwong LN, Javle M. Genomic profiling of biliary tract cancers and implications for clinical practice. Curr Treat Options Oncol 2016;17:58.
    Pubmed CrossRef
  129. Subbiah V, Lassen U, Élez E, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAFV600E-mutated biliary tract cancer (ROAR): a phase 2, open-label, single-arm, multicentre basket trial. Lancet Oncol 2020;21:1234-1243.
    Pubmed CrossRef
  130. Rizzo A, Ricci AD, Brandi G. Pemigatinib: Hot topics behind the first approval of a targeted therapy in cholangiocarcinoma. Cancer Treat Res Commun 2021;27:100337.
    Pubmed CrossRef
  131. Abou-Alfa GK, Sahai V, Hollebecque A, et al. Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma: a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol 2020;21:671-684.
    Pubmed CrossRef
  132. Rizzo A, Brandi G. First-line chemotherapy in advanced biliary tract cancer ten years after the ABC-02 trial: "And Yet It Moves!". Cancer Treat Res Commun 2021;27:100335.
    Pubmed CrossRef
  133. Rizzo A, Frega G, Ricci AD, et al. Anti-EGFR monoclonal antibodies in advanced biliary tract cancer: A systematic review and meta-analysis. In Vivo 2020;34:479-488.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  134. Rizzo A, Brandi G. TRK inhibition in cholangiocarcinoma: Trying to teach an old dog new tricks. Cancer Treat Res Commun 2021;27:100351.
    Pubmed CrossRef
  135. Demeure MJ, Craig DW, Sinari S, et al. Cancer of the ampulla of Vater: analysis of the whole genome sequence exposes a potential therapeutic vulnerability. Genome Med 2012;4:56.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  136. Patel M, Uboha NV. Treatment approach to adenocarcinoma of the ampulla of Vater. Curr Treat Options Oncol 2021;22:103.
    Pubmed CrossRef
  137. Schultz NA, Werner J, Willenbrock H, et al. MicroRNA expression profiles associated with pancreatic adenocarcinoma and ampullary adenocarcinoma. Mod Pathol 2012;25:1609-1622.
    Pubmed CrossRef

This Article


Author ORCID Information

Stats or Metrics
  • View: 1327
  • Download: 1095

Services

Social Network Service

e-submission

Search for

Archives

Official Journal of

Indexed/Covered by

  • esci
  • scopus
  • thomson reuters
  • koreamed
  • crossref
  • google
  • synepse
  • kofst
  • DOAJ
  • ORCID