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Korean J Gastroenterol  <  Volume 80(1); 2022 <  Articles

Korean J Gastroenterol 2022; 80(1): 47-49  https://doi.org/10.4166/kjg.2022.093
Pancreatic Cancer Surveillance in High-risk Individuals
Dong Kee Jang1,2
Department of Internal Medicine, Seoul National University College of Medicine1, Seoul; Department of Internal Medicine, Seoul Metropolitan Government Boramae Medical Center2, Seoul, Korea
Correspondence to: Dong Kee Jang, Department of Internal Medicine, Seoul Metropolitan Government Seoul National University Boramae Medical Center, 20 Boramae-ro 5-gil, Dongjak-gu, Seoul 07061, Korea. Tel: +82-2-870-3436, Fax: +82-2-831-2826, E-mail: mapmap05@snu.ac.kr, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6642-6635
Published online: July 25, 2022.
© The Korean Journal of Gastroenterology. All rights reserved.

This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

요약: 췌장암 환자는 조기에 진단되어 수술 이후 보조항암치료까지 받아야 장기생존을 기대할 수 있다. 그러나 췌장암의 대부분은 진행된 상태에서 진단되어 진단 당시 수술이 불가능하다. 한편, 췌장암은 발생률이 낮고, 유용성이 증명된 바이오마커가 없으므로, 일반인들을 대상으로 영상선별검사를 통해 조기 진단을 하려는 노력은 합리적이지 않아 추천되지 않는다.1 따라서 가족력 및 관련 유전자 변이에 따라 정의할 수 있는 췌장암 고위험군에 대한 발생감시(surveillance)가 바람직하다. 이러한 고위험군의 췌장암 발생 위험도는 유전자 변이에 따라 2.7배에서 132배까지,2 가족력에 따라 2배에서 32배까지 다양하게 예측될 수 있다.3 그러나 현재까지 고위험군의 췌장암 발생감시에 대한 대규모 장기간 추적 관찰연구는 거의 없다. 그리고 대부분의 전문가들은 초음파 내시경(EUS) 또는 자기공명영상(MRI/MRCP)이 발생감시에 가장적절한 영상 검사라고 동의하지만,4 이 두 검사를 비교한 연구도 거의 없었다. 따라서 본 연구는 췌장암 고위험군에서 췌장암 발생감시의 장기간 결과를 확인하고, 췌장암의 발생과연관된 예측인자를 발굴하며, 췌장암 진단에 대한 EUS와MRI/MRCP의 비교를 목적으로 계획되었다.5

본 연구는 네덜란드의 3개 대학병원에서 함께 진행되고 있는 Dutch Familial Pancreatic Cancer 연구의 일환으로 구축된 전향적 코호트를 대상으로 수행되었다. 본 연구에는 증상이 없는 췌장암 고위험군에 속하는 연구대상자들만 포함되었고, 췌장암 고위험군은 일생동안 췌장암의 발생 위험도가 10% 이상으로 예상되는 유전자(CDKN2A, LKB1/STK11, BRCA2, BRCA1, PALB2, TP53, MLH1, MSH2, MSH6, ATM)의 변이가 있거나, 최소한 2명 이상의 직계가족 췌장암의 가족력이 있는 경우로 정의하였다. 발생감시는 45-50세에 시작하거나, 가장 어린 췌장암 가족의 진단 당시 연령보다 10년 먼저 시작하여 75세까지 진행하였다. 대상자들은 매년 EUS 및 MRI/MRCP를 시행 받았고, 연구자들은 같은 시점에 시행된 각각의 검사 결과를 모르는 상태로 검사를 진행하였다. 검사 결과는 소화기내과, 영상의학과, 외과 및 병리과 의사들로 이루어진 다학제 전문가 패널의 논의를 통해 해석된 후 임상적 결정이 이루어졌다. 중요도를 알 수 없는 불확정성(indeterminate) 병변이나 1개의 worrisome feature를 보이는 낭성병변,6 종괴가 없이 주췌관의 확장만 있고 main duct intraductal papillary mucinous neoplasm (IPMN)이 의심되지 않는 경우에는 3-6개월 후 추적 검사를 시행하였다. 그리고 고형병변, 악성 세포진(cytology), 10 mm 이상의 주췌관확장 또는 주췌관 직경의 급격한 변화, high-risk stigmata 또는 2개 이상의 worrisome feature6를 보이는 낭성병변의 경우 패널의 동의가 되면 수술을 시행하였다. 연구의 주요 평가변수는 5년 및 10년 췌장암 누적발생률, 중위생존기간, 수술, 영상 검사들의 민감도였다.

2006년 이후 총 366명의 무증상 췌장암 고위험군이 코호트에 등록되었고, 165명(45%)은 유전자 변이군, 201명(55%)은 가족력군(유전자 변이는 없음)에 포함되었다. 대상자들은 평균 63개월(1,930인년)동안 추적 관찰이 이루어졌다. 유전자 변이는 CDKN2A 변이가 96명(58%)으로 가장 많았고, BRCA2 변이가 45명(27%)으로 그 다음 많았다. 추적 관찰 과정에서 췌장암 누적발생률은 5년동안 3.1% (8명), 10년동안 4.7% (10명)였다. 췌장암은 모두 유전자 변이군에서만 진단되었다. 따라서 유전자 변이군에서의 누적발생률은 5년 6.5%, 10년 9.3%였다. 췌장암으로 진단된 총 10명 중 2명은 연구시작당시(baseline) 발견되어 수술하였고, 나머지 8명은 추적 관찰 과정에서 약 40개월(중위값)에 새로 진단되었는데, 이들 중 4명은 진단 당시 이미 수술이 불가능하였고, 나머지 4명은 수술이 가능하여 수술을 받았다. 췌장암 발생 10명 중 7명에서 CDKN2A 유전자 변이가 있었다. 단변량 분석에서 췌장암 발생의 유의한 예측인자는 유전자 변이, 고형성 병변, 벽결절(mural nodule), 1년에 5 mm 이상의 낭성병변 크기 증가, 5-9 mm의 주췌관 확장이었다.

추적 관찰 과정에서 총 17명에 대해서 전문가 패널의 동의 하에 수술이 이루어졌는데, 이들 중 11명은 췌장암이 아닌 IPMN, pancreatic intraepithelial neoplasia, 신경내분비암, 자가면역성췌장염 등으로 진단되었다. 췌장암으로 진단되어 수술한 6명 중 5명에서 R0절제가 이루어졌고, 3명은 T1N0M0 (I기)의 조기 췌장암이었으며, 수술과 연관된 사망은 없었다. 전체 췌장암 진단 환자 10명의 중위생존기간은 18개월, 수술을 받은 6명의 중위생존기간은 21개월이었다. 고형병변의 발견에 대한 검사의 민감도는 EUS가 MRI/MRCP보다 유의하게 높았다(100% vs. 22%; p<0.001). 한편, 낭성병변 발견에 대한 민감도는 MRI/MRCP가 EUS보다 유의하게 높았다(83% vs. 42%; p<0.001). 그리고 EUS와 MRI/MRCP를 함께 시행하는 경우 더 높은 민감도를 보였다.

해설: 본 연구는 오래 전부터 나름의 기준을 가지고 췌장암의 고위험군을 정의하여 장기간 추적 관찰한 연구 결과로서, 비교적 많은 수인 366명의 고위험군 대상자들의 자연경과를 보여준 의미 있는 연구라고 할 수 있다. 특히 유전자 변이가 없고 2명 이상의 가족력만 있는 군에서는 한 명도 췌장암이 발생하지 않았다는 점은 시사하는 바가 크다. 췌장암 관련 유전자 변이가 있는 환자들의 췌장암 10년 누적발생률은 약 10%였다. 이러한 결과를 바탕으로 유전자 검사를 통해 췌장암의 발생 위험도를 예측할 수 있고, 췌장암 가족력이 있는 환자들에 대해서도 적극적인 유전자 검사를 통해 카운셀링을 할 수 있는 근거가 생겼다고 할 수 있다. 한편, 영상 검사에서는 고형성 병변을 발견하는 데 있어 MRI/MRCP보다는 EUS가 훨씬 더 유용하고, 두 검사를 함께 시행하였을 때 민감도는더 높아진다는 것을 보여주었다.

본 연구에서 췌장암이 발생한 10명 중 BRCA2 유전자 변이가 있던 환자는 1명에 불과하였다. 기존 연구에 따르면 BRCA 유전자 변이가 있는 대상자의 경우 유방암은 평균 45세에 발병하였으나 췌장암은 좀 더 늦은 53.5세에 발병하는 것으로 알려져 있으므로,7 BRCA2 유전자 변이를 가진 대상자의 경우 장기간의 추적 관찰이 필요할 것으로 예상된다. 본 연구의 프로토콜대로 발생감시를 하였음에도 4명의 환자는 수술이 불가능한 상태로 진단되었고, 모두 증상이 발생하여 추가 검사를 한 결과 진단이 되었다. 한편, 수술을 시행하였던 6명 중 3명은 IIB 이상의 병기였다. 따라서 10년간 췌장암의 위험도가 10%로 추정되는 유전자 변이가 있는 환자들의 경우에는 1년보다 더 짧은 간격으로 발생감시를 하는 것도 고려해야 하겠다.

본 연구에서는 임상에서 흔히 사용되는 CA 19-9 검사를 통한 발생감시를 하지 않았고, 대상자들이나 환자들의 수치도 제시되지 않았다. 물론 CA 19-9 검사가 췌장암의 선별 검사로서 인정되고 있지는 못하지만, 고위험군에서 발생감시에는 어느 정도 역할이 있는 것으로 알려져 있으므로 시행이 권고된다.4 한편, 췌장암의 또다른 고위험군인 만성췌장염 환자들에 대한 발생감시 가이드라인이 2020년에 발표된 바 있다.8 만성췌장염 환자의 경우 PRSS1 유전자 변이가 없다면 발생감시를 해야 할 정도로 췌장암 발생 위험도가 높지 않다고 기술되어 있고, 만성췌장염 환자에서 발생감시 검사로 EUS는 적절하지 않다고 권고하였다. 염증이나 섬유화, 석회화가 동반되어 있는 경우 EUS로 조기 종양을 구분하기 어렵기 때문이다.

정리하자면, 2명 이상의 췌장암 가족력이 있더라도 CDKN2ABRCA2 등의 유전자 변이가 없다면 췌장암의 발생 위험도는매우 낮았으며, 관련 유전자 변이가 있는 경우 10년동안 췌장암발생 위험도는 약 10%였다. 1년 간격의 EUS와 MRI/MRCP를통한 발생감시로 췌장암 진단 환자의 30%는 I기에서 진단할수 있었고, EUS는 MRI/MRCP보다 고형성 병변의 발견에 장점이 있었다. 유전자 변이가 있는 환자들의 경우 췌장암의 발생위험도가 시간이 지날수록 낮아지는 것이 아니므로 좀 더 장기간 추적 관찰하는 전향적 연구가 필요하며, 향후 만성췌장염환자에서의 췌장암 발생감시를 위한 감시 대상, 감시 주기 그리고 검사 방법 등의 정립을 위한 대규모 연구의 진행도 필요하겠다.

Article

Long-term Yield of Pancreatic Cancer Surveillance in High-risk Individuals (Gut 2022;71:1152-1160)

Financial support

None.

Conflict of interest

None.

References
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    Pubmed CrossRef


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