요약: 최근에 칼륨 경쟁적 위산분비억제제(potassium-competitive acid blocker, P-CAB)의 장기 사용 안정성과 효과에 대한 연구가 보고되었다.¹ 본 연구는 치유된 미란성 식도염(erosive esophagitis) 환자를 대상으로 vonoprazan과 lansoprazole의 5년간 장기 유지치료 시 위 점막의 조직학적 변화와 임상적 안전성을 비교 분석하였다. 주요 목적은 vonoprazan의 장기적인 산 억제 효과가 위 점막 조직에 미치는 잠재적 위험성을 평가하는 데 있었다. 이 연구는 일본의 36개 기관에서 진행된 다기관, 무작위, 개방형(open-label) 임상시험으로, 위내시경에서 미란성 식도염(LA grades A-D)이 확인된 20세 이상의 환자를 대상으로 했다. 총 208명의 환자가 vonoprazan (20 mg, 1일 1회, 4–8주) 또는 lansoprazole (30 mg, 1일 1회, 4–8주)을 투여 받도록 2:1의 비율로 무작위 배정되었다. 이 중 추적 위내시경에서 미란성 식도염이 호전된 것으로 확인된 총 202명의 환자가 최종 등록되어 260주간 유지치료(vonoprazan 10 mg 또는 lansoprazole 15 mg, 1일 1회)를 받았다. 위내시경 및 조직검사는 유지치료 기간 동안 총 5회(48, 108, 156, 204, 260주)에 걸쳐 시행되었다. 1차 평가변수(Primary outcome)는 위 점막의 악성 상피세포 변화, 벽세포 증식(parietal cell hyperplasia), 위소와 증식(foveolar hyperplasia), 장크롬친화세포 증식(enterochromaffin-like cell hyperplasia), G세포 증식(G-cell hyperplasia)을 평가하는 것이었다. 2차 평가변수(secondary outcome)는 미란성 식도염의 치료율과 재발률, 부작용 발생률, 및 혈청 가스트린(gastrin) 농도를 분석하는 것이었다. 연구 결과, 양 군 모두에서 위 점막의 악성 상피세포 변화와 신경내분비종양(neuroendocrine tumor) 발생은 확인되지 않았고, 각 군에서 1건씩 선종(adenoma)이 발생했다. Vonoprazan군은 lansoprazole군에 비해 벽세포 증식(97.1% vs. 86.5%, p<0.01; 48, 108, 156, 260주) 및 위소와 증식(14.7% vs. 1.9%, p=0.01; 260주)의 빈도가 유의하게 높았다. 그러나 장크롬친화세포 증식(4.9% vs. 7.7%, p=0.49; 260주)과 G세포 증식(85.3% vs. 76.9%, p=0.29; 260주)에는 유의한 차이가 없었다. 미란성 식도염의 치료율(96.4% vs. 97.1%, p=1.00)은 양 군에서 유사했으나, 260주 누적 재발률은 vonoprazan군이 lansoprazole군보다 유의하게 낮았다(10.8% vs. 38.0%, p=0.001). 유지치료 기간 동안 발생한 약물로 인한 가장 흔한 부작용은 위장관 장애였고 그 외 감염, 혈관계 장애, 피부 및 피하조직 장애 등이 관찰되었으며 이러한 부작용 발생률은 양 군이 유사하였다. 위막성 대장염(pseudomembranous colitis)이나 만성 신질환과 관련된 부작용은 보고되지 않았다. 혈청 가스트린 농도는 vonoprazan군에서 유의하게 높았다(625 pg/mL vs. 200 pg/mL, p<0.0001). 결론적으로 vonoprazan이 lansoprazole에 비해 벽세포 증식, 위소와 증식, 및 혈청 가스트린 농도가 높았으나, 위 점막의 악성 상피세포 변화나 신경내분비종양 발생은 관찰되지 않았다.

해설: 양성자펌프억제제(proton pump inhibitor, PPI)는 위산 분비를 효과적으로 억제하여 위식도역류질환, 소화성 궤양, 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori, H. pylori) 감염 치료 등 다양한 위장관 질환에서 널리 활용되고 있으며, 지난 수십 년 그 사용 빈도가 꾸준히 증가해 왔다.² 그러나 사용 빈도가 증가함에 따라 장기 복용으로 인한 부작용에 대한 우려도 함께 제기되었으며, 이를 뒷받침하는 여러 연구 결과가 보고되고 있다.^3-5 대표적인 부작용으로는 영양소 흡수 장애(칼슘, 마그네슘, 철분, 비타민 B₁₂), 골밀도 감소에 따른 골절 위험 증가, 장내 미생물 불균형으로 인한 위장관 감염(Clostridioides difficile 감염), 만성 신질환, 인지기능 장애, 심혈관 질환, 위 점막의 과형성, 및 신경내분비종양 발생 가능성 등이 제기되고 있다.⁶ 그러나 이러한 부작용 중 상당수는 인과 관계가 명확하지 않으며, 대규모 무작위 연구에서도 대부분 통계적으로 유의하지 않은 것으로 나타났다.⁶ 다만, 감염성 장염의 경우 유의미한 위험 증가가 관찰되었고, 이는 강력한 위산 분비 억제가 위의 살균 효과를 저하시켜 발생했을 가능성이 제기되고 있다.⁵ 이와 같은 PPI 장기 사용의 부작용에 대한 우려는 더 신속하고 강력하게 지속적으로 위산 분비를 억제할 수 있는 P-CAB의 장기 사용과 관련된 잠재적 위험 요소에 대한 파악의 중요성을 대두시켰다. P-CAB은 기존 PPI의 단점을 보완하며 위산 관련 질환 치료에서 점차 사용이 확대되고 있으나, 장기 사용의 안전성과 관련된 데이터가 아직 충분하지 않다. 현재까지 보고된 P-CAB의 장기 사용 연구는 최대 52주간의 데이터를 제공했으나,^7-9 이번 연구는 최초로 5년 동안의 사용 결과를 평가하여 P-CAB의 안정성과 유효성을 검토한 연구로써 중요한 의의를 지닌다.

본 연구는 P-CAB의 장기 사용이 위 점막에 미치는 조직학적 변화를 중심으로 분석하였다. 장기적인 위산 분비 억제는 혈청 가스트린 농도를 만성적으로 증가시켜 장크롬친화세포 증식을 유발할 수 있으며, 이는 이형성(dysplasia)을 거쳐 신경내분비종양 발생과 연관될 수 있다.¹⁰ 이전 연구에서도 PPI 사용 후 혈청 가스트린 농도가 기저치 대비 1–3배 증가하며, 시간이 지남에 따라 장크롬친화세포 증식이 점진적으로 증가하는 양상이 관찰되었다.¹¹ 본 연구에서는 vonoprazan군에서 lansoprazole군에 비해 혈청 가스트린 농도가 유의미하게 상승하였으며, 특히 초기 치료 기간인 4–8주 사이에서 두드러졌지만 이후에는 안정적으로 유지되는 경향을 보였다. 두 군 모두에서 장크롬친화세포 증식이 관찰되었으나, 통계적으로 유의한 차이는 없었다. 또한, 본 연구 및 이전 연구 결과를 종합하면, 위 점막의 악성 변성이나 신경내분비종양은 관찰되지 않았다. 한편, 10년 이상 PPI를 복용한 환자에서 신경내분비종양 발생 위험이 증가한다고 보고된 연구가 있으나, PPI 외에도 H. pylori 연관 위염이나 위축성 위염과 같은 다른 위험 요인이 동반된 경우들이 있어 PPI와 악성 종양 발생 간의 명확한 인과관계를 증명하기 어렵다.¹² 그 외에도, Vonoprazan군에서는 벽세포 증식과 위소와 증식이 유의하게 더 많이 발생했으나, 이러한 조직학적 변화의 장기적인 임상적 의미는 아직 명확하지 않으며 대규모 연구를 통한 추가적인 검증이 필요하다.

본 연구는 또한 P-CAB 장기 사용의 유효성에 대해서도 평가하였다. 초기 치료 기간 동안 vonoprazan과 lansoprazole 사이에 미란성 식도염의 치료율에는 유의한 차이가 없었다. 이전 연구에서 중등도의 미란성 식도염(LA grade C-D) 환자에서 vonoprazan이 lansoprazole에 비해 유의하게 높은 치료율을 보여주었는데,⁷ 이번 연구에서는 경도의 미란성 식도염(LA grade A-B) 환자가 80% 이상을 차지한 점이 초기 치료 결과의 차이를 제한했을 가능성이 높다. 5년 간의 장기 유지 요법에서는 vonoprazan군이 lansoprazole군에 비해 미란성 식도염의 재발률이 유의미하게 낮았으며, 이는 24주간 추적 관찰했던 이전 연구와 비슷한 결과이다.⁷ 결론적으로, P-CAB 장기 사용 시 위 점막의 조직학적 변화와 관련된 소견이 관찰되었으나, 악성 변성이나 신경내분비종양의 발생은 확인되지 않았다. 또한, 장기 유지 치료를 통해 미란성 식도염의재발률이 유의하게 감소하는 임상적 이점을 보였다. 이러한결과는 장기 유지 치료가 필요한 환자를 신중히 선정하고 적절히 관리할 경우, P-CAB이 효과적이며 비교적 안전한 치료옵션이 될 수 있음을 시사한다.

이 연구는 H. pylori 감염이 없는 일본 환자를 대상으로 진행되었기 때문에, 결과를 다른 인종, 지역, 또는 다양한 위장관 질환에 보편적으로 적용하는 데에는 한계가 있다. 또한, 260주 동안 치료를 지속한 환자의 수가 상대적으로 적어, 드문 부작용이나 악성 변화의 위험성을 완전히 배제하기에는 데이터가 충분하지 않다. 더불어, 본 연구는 개방형 설계로 시행되어 관찰자의 편향이 개입될 가능성도 배제할 수 없다. 따라서, P-CAB의 장기 사용 안정성을 확립하기 위해서는 다양한 인종과 대규모 코호트를 포함하는 연구가 필요하며, 특히 위 점막의 조직학적 변화가 장기적인 임상 결과에 미치는 영향을 규명하는 추가적인 연구가 요구된다. 그럼에도 불구하고, 본 연구는 P-CAB의 장기 사용 안전성을 5년간 관찰한 최초의 연구라는 점에서 중요한 의의를 가진다.

결론적으로, 국내에서도 다양한 P-CAB 제제들이 잇따라 출시되고 있는 상황에서 vonoprazan을 포함한 P-CAB 제제들의 장기적인 안전성 프로파일을 PPI와 비교하여 명확히 규명하는 지속적인 연구가 필요하다. 또한, 각 약물 간 위산 분비 억제 효과와 혈청 가스트린 상승 정도에 차이가 있을 가능성이 제기되고 있는 만큼 P-CAB 제제들 간의 장기 효과와 안전성을 비교 평가하는 추가 연구도 필요할 것으로 생각된다. 아울러, 약물 부작용의 인과관계가 완전히 확립되지 않은 현 단계에서는 약물의 오남용을 방지하는 것이 필수적이며, 약제 처방의 이점이 명확한 환자들에게 최소 유효용량을 필요한 기간 동안만 사용하는 적절한 처방 전략이 중요하겠다.

Vonoprazan as a long-term maintenance treatment for erosive esophagitis: VISION, a 5-year, randomized, open-label study. (Clin Gastroenterol Hepatol 2024 Aug 27. doi: 10.1016/j.cgh.2024.08.004)

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