Search 닫기

Article

Split Viewer

Review Article

Korean J Gastroenterol 2025; 85(1): 1-10

Published online January 25, 2025 https://doi.org/10.4166/kjg.2024.139

© The Korean Society of Gastroenterology.

Chemotherapy for Metastatic Gastric Cancer

전이성 위암의 항암치료

Sung Eun Kim, Moo In Park , Myung Hun Lee

김성은, 박무인, 이명훈

Department of Internal Medicine, Kosin University College of Medicine, Busan, Korea

고신대학교 의과대학 내과학교실

Correspondence to: Moo In Park, Department of Internal Medicine, Kosin University College of Medicine, 262 Gamcheon-ro, Seo-gu, Busan 49267, Korea. Tel: +82-51-990-5205, Fax: +82-51-990-5055, E-mail: gimipark2003@naver.com, ORCID: https://orcid.org/0000-0003-2071-6957

Received: November 10, 2024; Revised: December 2, 2024; Accepted: December 2, 2024

This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Gastric cancer is the fourth most common malignancy in Korea and remains the fifth and seventh leading cause of cancer death in males and females, respectively. Although the survival rates for gastric cancer have improved, unresectable or metastatic gastric cancer still has an abysmal prognosis, and the five-year survival rate for patients with stage IV gastric cancer is approximately 6.6% in Korea. The treatment of patients with unresectable or metastatic gastric cancer is based on chemotherapy. A combination of fluoropyrimidine and platinum is the most widely used first-line treatment for gastric cancer worldwide. In recent decades, a better understanding of cancer biology has led to targeted therapies becoming the treatment paradigm for many cancers, including gastric cancer. In addition, immunotherapies have also been reported to improve survival in several cancers, particularly in patients with unresectable or metastatic gastric cancer who have failed multiple lines of chemotherapy. This review evaluates landmark studies on chemotherapy for unresectable or metastatic gastric cancer, including targeted therapies and immunotherapies.

KeywordsStomach neoplasms; Adenocarcinoma; Neoplasm metastasis; Drug therapy

위암은 2021년도를 기준으로 우리나라에서 네 번째로 많이 발생한 암이다.1 수술이 불가능한 상태인 원격전이가 동반된 병기로 진단되는 경우는 10.9%이었으며, 원격전이가 있는위암 환자의 5년 생존율은 6.6%였다.1,2 수술이 불가능한 원격전이가 동반된 진행성 위암에서 항암화학요법과 최선의 지지요법을 비교했던 세 가지 연구를 분석한 메타 분석 결과에따르면, 지지요법 단독에 비해 항암화학요법군에서 전체 생존이 증가하였으며(위험 비율[hazard ratio, HR] 0.3, 95% 신뢰구간[confidence interval, CI] 0.24–0.55), 중앙 생존 기간이4.3개월에서 11개월로 개선되었다.3 전이성 위암 환자에서 전신 상태가 양호하면 항암화학요법을 시행하여 환자의 증상을 경감시키고, 삶의 질을 향상시키면서 생존 기간을 연장할 수 있다.

전이성 위암에서 platinum과 fluoropyrimidine을 근간으로 하는 고식적 항암화학요법이 이루어져 오다가 표적치료제인 trastuzumab과 ramucirumab이 도입되었으며 최근에는 면역관문억제제(immune check point inhibitors)인 pembrolizumab과 nivolumab이 임상에 도입되어 치료 성적의 향상을 기대하고 있다. 이에 본고에서는 전이성 위암의 치료로써 고식적 항암요법을 일차 치료와 이차 이상의 치료로 나누어 치료 성적을 중심으로 기술하고자 한다.

1. 전이성 위암에 대한 일차 항암요법

수술이 불가능한 원격전이가 동반된 진행성 위암으로 진단된 경우, 항암요법 시행 여부를 결정하기 위해 전신 상태와 여러 가지 다양한 증상, 영양상태와 정신의학적 상태를 정확히 평가한다. 환자가 항암치료를 받을 수 있는 상태임이 확인되면, 환자의 증상 경감, 삶의 질 향상과 생존 기간의 연장을 목적으로 항암요법을 시작하게 된다.

1) 일차 항암요법의 종류와 선택

전이성 위암의 고식적 치료로써 고식적 항암제, 표적치료제와 면역관문억제제 등을 단독 혹은 조합하여 투여하게 된다. 표적치료제 및 면역관문억제제의 여러 연구 결과를 근거로 일차 항암으로 선택할 수 있는 요법이 다양해지고 있다. 고식적 항암요법에 사용되는 항암제는 platinum과 fluoropyrimidine을 근간으로 하는 이제요법이 표준요법으로 권장되며 cisplatin과 oxaliplatin의 효과는 거의 비슷한데 oxaliplatin이 부작용 덜하여 더 선호된다.4 Fluoropyrimidine은 fluorouracil (5-FU)를 정맥으로 투여하거나 capecitabine 혹은 S-1을 경구 투여하며 투여 경로에 따른 효과는 거의 비슷하다.5,6 Paclitaxel 혹은 docetaxel 등의 taxanes이나 irinotecan 등도 치료제로 고려해 볼 수 있다. 표적치료제로는 human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) 과발현 시 투여하는 trastuzumab이 있고, 면역관문억제제로는 항 PD-1 항체(anti-programmed death [PD]-1 antibodies)인 nivolumab과 pembrolizumab 등이 있다.

조직학적으로 선암으로 진단되면 여러 생물표지자의 검사 결과에 따라서 요법을 선택한다. 검사하게 되는 생물표지자로는 programmed death ligand-1 (PD-L1)의 발현, HER2의 과발현 혹은 유전자 증폭과 mismatch repair deficiency와 고수준의 microsatellite instability (dMMR/MSI-H) 등이 있다.

(1) HER2 양성 위선암

HER2 양성 위선암에서는 platinum과 fluoropyrimidine을 근간으로 하는 고식적 항암요법에 표적치료제인 trastuzumab을 추가한다. PD-L1의 combined positive score (CPS)가 1% 이상이면 면역관문억제제인 pembrolizumab 혹은 nivolumab을 추가할 수 있다.

(2) HER2 음성 위선암

HER2 음성 위선암에서 PD-L1의 CPS가 10 이상이면 고식적 항암요법에 nivolumab 혹은 pembrolizumab을 추가할 수 있다. PD-L1의 CPS가 5 이상이면서 10 미만이라면 고식적 항암요법에 nivolumab을 추가할 수 있다. PD-L1의 CPS가 5 미만이면서 mismatch repair proficiency이면 고식적항암요법 단독으로 치료하게 된다.

(3) dMMR/MSI-H 위선암

dMMR/MSI-H 위선암에서는 고식적 항암요법에 nivolumab 혹은 pembrolizumab을 추가할 수 있다. Nivolumab과 ipilimumab 혹은 pembrolizumab 등을 단독으로 하여 면역관문억제제만 투여하는 요법도 시도해 볼 수 있다.

2) 일차 항암요법의 치료성적

전이성 위암의 고식적 항암요법은 전통적인 항암제들을 조합했던 요법에서 2010년 trastuzumab이라는 표적치료제가 추가되었고,7 최근에는 여러 연구들의 결과에 의해 면역관문억제제인 nivolumab과 pembrolizumab이 추가되어 병합 요법으로 투여되고 있다.8,9

전이성 위암의 항암요법 시 항암제의 선택에 근거를 제공하는 중요한 연구들의 치료 성적을 제시한다(Table 1).

Table 1 Landmark Trials for Unresectable or Metastatic Gastric or Esophagogastric Junction Adenocarcinoma


(1) ToGA 연구

진행성 HER2 양성 위선암 또는 위식도접합부 선암 환자 594명을 capecitabine과 cisplatin 혹은 5-FU와 cisplatin의 치료군에서 trastuzumab을 추가로 투여한 군과 투여하지 않은 군으로 무작위로 배정하여 비교한 공개 3상 연구였다.7 17–19개월의 중앙 추적 관찰에서 화학요법에 trastuzumab을추가하면 전체 생존 기간(overall survival, OS) (중앙값 13.8개월 vs. 11.1개월, HR 0.74, 95% CI 0.6–0.91), 무진행생존기간(progression-free survival, PFS) (중앙값 6.7개월 vs. 5.5개월, HR 0.71, 95% CI 0.59–0.86) 및 객관적 반응률(47% vs. 35%)이 개선되었다. 탐색적 하위 그룹 분석 결과, trastuzumab 투여군에서 HER2 immunohistochemistry (IHC) 3+ 환자(HR 0.66, 95% CI 0.5–0.87)에서 전체 생존 기간이 개선되었지만 IHC 2+ 환자(HR 0.78, 95% CI 0.55–1.1)에서는 덜 효과적이었고 HER2 유전자 증폭(fluorescence in situ hybridization [FISH] 양성)이 있으나 단백질 발현(IHC 0 또는 1+)이 되지 않은 환자에서는 효과가 없었다. 3, 4등급 부작용은 두 치료군 간에 유사했지만(각각 68%), 항암요법에 trastuzumab을 추가하면 3, 4등급의 설사가 발생하는 비율이 더 높았다(9% vs. 4%).

본 연구를 근거로 하여 trastuzumab은 cisplatin 및 fluoropyrimidine과 병용하여 전이성 HER2 양성 위선암 또는 위식도접합부 선암 환자의 일차 치료로써 미국 식품의약국(Food and Drug Administration, FDA)의 승인을 받았다.10

(2) CheckMate 649 연구

공개 3상 연구이며 이전에 치료받지 않은 HER2 음성, 진행성/절제 불가능한 또는 전이성 위선암, 위식도접합부 선암 또는 식도 선암 환자 1,581명을 nivolumab(3주마다 360 mg 또는 2주마다 240 mg)과 화학요법 또는 화학요법 단독으로 무작위로 배정하였다.8,11,12 화학요법은 oxaliplatin과 leucovorin에 단기 주입 fluorouracil (5-FU; FOLFOX) 또는 oxaliplatin과 leucovorin에 capecitabine (XELOX; CAPOX라고도 함) 요법 중 하나가 선택되었다. PD-L1 발현에 관계없이 환자가 등록되었지만, CPS는 955명(60%)의 환자에서 5 이상이었다. 약 36개월의 중앙 추적 관찰에서 화학요법 단독과 비교하여 nivolumab과 화학요법의 병합은 다음과 같은 결과를 보여주었다. 전체 대상 환자에서 전체 생존 기간(중앙값 13.7개월 vs. 11.6개월, 3년 생존율 17% vs. 10%, HR 0.79, 95% CI 0.71–0.88), 무진행생존 기간(중앙값 7.7개월 vs. 6.9개월, 3년 무진행생존율 11% vs. 7%, HR 0.79, 95% CI 0.71–0.89), 객관적 반응률(58% vs. 46%) 등이 화학요법 단독군에 비하여 화학요법과 nivolumab 병합군에서 증가하였다. CPS가 5이상인 환자군에서도 전체 생존 기간(중앙값 14.4개월vs. 11.1개월, 3년 생존률 21% vs. 10%, HR 0.7, 95% CI 0.61–0.81), 무진행생존 기간(중앙값 8.3개월 vs. 6.1개월, 3년무진행생존율 13% vs. 8%, HR 0.7, 95% CI 0.6–0.81)과 객관적 반응률(60% vs. 45%)이 nivolumab 병합군에서 더 증가하였다. 탐색적 하위 그룹 분석에서 화학요법에 nivolumab을추가하면 CPS <1 (중앙값 13.1개월 vs. 12.5개월, 계층화되지 않은 HR 0.95, 95% CI 0.74–1.24), CPS <5 (중앙값 12.4개월 vs. 12.3개월, 계층화되지 않은 HR 0.95, 95% CI 0.80–1.12) 또는 CPS <10 (중앙값 12.4개월 vs. 12.5개월, HR 0.91, 95% CI 0.79–1.06)에서 전체 생존 기간이 증가하지 않았다.13 dMMR/MSI-H 종양 환자 44명에 대한 하위 그룹 분석에서 화학요법에 nivolumab을 추가하면 전체 생존 기간이 증가하였다(중앙값 38개월 vs. 12개월, HR 0.34, 95% CI 0.16–0.74).12 Nivolumab 병합군에서 3등급 이상의 치료 관련 부작용(60% vs. 45%), 부작용으로 인한 치료 중단(19% vs. 10%)과 치료 관련 사망(17 vs. 9, 2% vs. <1%)이 더 빈번하였다.8,12 그러나 nivolumab 병합군 환자들은 치료를 받는 동안 건강 관련 삶의 질이 안정적이었거나 개선되었으며 건강 관련 삶의 질 저하의 위험이 감소했다.14

CheckMate 649의 결과에 기초하여, nivolumab은 fluoropyrimidine 및 platinum 함유 제제와 병합 요법을 PD-L1 발현에 관계없이 진행성 또는 전이성 위선암 및 위식도접합부 선암 및 식도 선암에 대해 FDA의 승인을 받았다.15 그렇지만, 유럽의약품청(European Medicines Agency, EMA)은 PD-L1의 CPS가 5 이상에 해당하는 환자들만 nivolumab을 사용하는 것으로 승인하였다.16

(3) KEYNOTE-859 연구

이 연구에서는 이전에 치료받지 않은 HER2 음성, 절제 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 위선암(79%) 또는 위식도접합부 선암(21%) 환자 1,579명을 대상으로 연구자가 선택한 fluoropyrimidine 및 platinum 함유 제제 화학요법(5-FU+ cisplatin 또는 CAPOX)에 무작위로 할당하여 pembrolizumab (최대 35주기 동안 3주마다 200 mg 정맥 주사) 또는 위약을 추가하였다.9 전체 대상자에 대한 31개월의 중앙 추적 관찰하는 동안 위약과 화학요법군에 비해 pembrolizumab과 화학요법군은 전체 생존 기간(중앙값 12.9개월 vs. 11.5개월, HR 0.78, 95% CI 0.7–0.87), 무진행생존 기간(중앙값 6.9개월 vs. 5.6개월, HR 0.76, 95% CI 0.67–0.85) 및 전체 반응률(51% vs. 42%)이 더 증가되었다. CPS가 1 이상인 환자군에서는 pembrolizumab 투여군에서 전체 생존 기간(중앙값 13개월 vs. 11.4개월, HR 0.74, 95% CI 0.65–0.84), 무진행생존 기간(중앙값 6.9개월 vs. 5.6개월, HR 0.72, 95% CI 0.63–0.82) 및 전체 반응률(52% vs. 43%)이 더 증가되었다. CPS가 10 이상인 환자군에서는 pembrolizumab 투여군에서 전체 생존 기간(중앙값 15.7개월 vs. 11.8개월, HR 0.65, 95% CI 0.53–0.79), 무진행 생존 기간(중앙값 8.1개월 vs. 5.6개월, HR 0.62, 95% CI 0.51–0.76) 및 전체 반응률(61% vs. 43%)이 더 증가되었다. CPS가 5–10 미만인 환자에 대한 탐색적 하위 그룹 분석에서 화학요법에 pembrolizumab을 추가하면 전체 생존 기간이 유의하게 개선된 것으로 나타났지만(HR 0.83, 95% CI 0.7–0.98), 절대 전체 생존 기간 증가는 미미할 가능성이 많았다. CPS가 1 미만인 환자에 대한 탐색적 하위 그룹 분석에서 화학요법에 pembrolizumab을 추가하면 전체 생존 기간이 증가하지 않았다(HR 0.92, 95% CI 0.73–1.17). dMMR/MSI-H 종양 환자 39명에 대한 하위 그룹 분석에서 화학요법에 pembrolizumab을 추가하면 전체 생존 기간(HR 0.34, 95% CI 0.18–0.66)과 무진행 생존 기간(HR 0.27, 95% CI 0.14–0.53)이 증가하였다. Pembrolizumab군과 위약군의 3등급 이상의 부작용 비율은 각각 60%와 51%이었다. Pembrolizumab과 화학요법을 함께 받는 환자는 갑상선기능저하증과 같은 장기적인 면역 매개 내분비 부작용이 생길 가능성이 더 높았다.

KEYNOTE-859의 결과에 기초하여, pembrolizumab은 fluoropyrimidine 및 platinum 함유 제제 화학요법과 병용하여, 절제 불가능한 국소 진행성 HER2-음성 위암 또는 위식도접합부 선암을 가진 성인 환자의 1차 치료로 FDA의 승인을 받았다.

(4) KEYNOTE-062 연구

이전에 치료받지 않은, 진행성 또는 전이성 위선암(69%) 또는 위식도접합부 선암(31%) 환자 763명의 무작위 시험의 탐색적 분석에서 종양이 CPS ≥10을 가진 환자에서 pembrolizumab 단독요법이 화학요법 단독에 비해 전체 생존 기간을 증가시켰지만, 통계적인 유의성은 없었다.17

(5) ATTRACTION-4 연구

HER2 음성 진행성 또는 재발성 위선암 또는 위식도접합부선암을 가진 아시아 환자를 대상으로 한 3상 시험(Atttraction-4)에서 화학요법(oxaliplatin+S-1 또는 capecitabine)에 nivolumab을 추가하면 무진행 생존 기간이 개선되었지만, tumor proportion score (TPS)에 관계없이 전체 생존 기간은 개선되지 않았다.18

(6) KEYNOTE-811 연구

이 연구에서는 HER2 양성 진행성 위선암 또는 위식도접합부 선암 환자 698명을 trastuzumab 및 platinum과 fluoropyrimidine 기반 화학요법(연구자가 cisplatin+5-FU 또는 CAPOX를 선택)과 함께 최대 35주기 동안 또는 해당 기간 동안 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 부작용이 나타날 때까지 3주마다 무작위로 pembrolizumab 또는 위약에 할당하였다.19,20 대부분의 환자는 CPS ≥1을 가진 종양을 가지고 있었다. 38개월의 중앙 추적 관찰에서 전체 연구 모집단에서 위약 추가에 비해 trastuzumab과 화학요법에 pembrolizumab을 추가하면 무진행 생존 기간(중앙값 10개월 vs. 8개월, HR 0.73, 95% CI 0.61–0.87)과 객관적 반응률(73% vs. 60%)이 증가하였다. 전체 생존 기간도 더 길었지만 통계적 유의성에는 미치지 못했다(중앙값 20개월 vs. 17개월, HR 0.84, 0.7–1.01). 3등급 이상의 부작용은 두 치료군 간에 유사했다(58% vs. 51%).

2. 전이성 위암에 대한 이차 이상의 항암요법

일차 항암요법에 시행하였음에도 불구하고 표적병변들(target lesions)에 대한 장축의 합이 20% 이상 증가하였거나 새로운 병변이 발생한 경우에는 진행(progressive disease, PD)으로 판단하고, 기존 사용하던 항암요법은 중단하게 된다.21 이러한 상황에서 임상의들은 이차 항암요법을 시행할 것인지 지지적인 치료만을 할 것인지에 대한 고민을 하게 된다. 진행성 또는 전이성 위암에 대한 이차 이상의 항암요법의 효과는 우수하다고 하기는 어렵다. 그럼에도 불구하고, 여러 메타분석에 따르면 환자들이 항암요법을 받을 수 있는 컨디션이 유지된다면, 이차 항암요법(HR 0.69, 95% CI 0.59–0.82, p<0.001)과 삼차 항암요법(HR 0.68, 95% CI 0.60–0.77, p<0.001)은 최선의 지지요법에 비해 전체 생존 기간을 유의하게 개선시켰다.22

1) 이차 항암요법의 종류와 선택

2022년 발표된 위암에 대한 국내 가이드라인에 따르면, 전이성 위암의 이차 항암요법으로는 HER2 양성 여부에 상관없이 ramucirumab과 paclitaxel 병합치료를 우선 권고한다.22-24 Paclitaxel을 병용으로 사용하기가 힘든 환자의 경우에는 ramucirumab을 단독으로 치료할 수 있다. 일차 항암요법에서 paclitaxel 혹은 docetaxel 등의 taxanes 이나 irinotecan 등을 사용하지 않았던 환자에서는 이차 항암요법으로paclitaxel 혹은 docetaxel 등의 taxanes이나 irinotecan을치료제로 고려해 볼 수 있으며, dMMR/MSI-H 위선암 환자는pembrolizumab을 사용해 볼 수 있다.

2) 이차 항암요법의 치료성적

이차 항암요법에 대한 3상 연구들에는 국내에서 시행되었던 irinotecan을 최선의 지지요법과 비교하였거나 docetaxel을 최선의 지지요법과 비교한 연구를 포함하여 몇몇 연구들이 있었으며, 연구들 모두 irinotecan과 docetaxel이 최선의 지지요법에 비해 통계적으로 유의한 생존 기간의 연장을 보여주었다.25-27

현시점에서 실제 임상에서 위선암 또는 위식도접합부 선암 환자들에게 가장 널리 사용되는 이차 항암요법은 vascular endothelial growth factor receptor-2 길항제인 ramucirumab이다. 따라서, 일차 항암요법에 실패한 재발 또는 전이성 위암의 이차 항암요법으로 ramucirumab을 사용했던 중요한 연구들의 치료 성적을 제시한다(Table 1).

(1) REGARD 연구

일차 항암요법으로 platinum이나 fluoropyrimidine을 포함했던 항암치료를 받았던 위선암 또는 위식도접합부 선암 환자 355명을 대상으로 시행했던 국제 다기관, 이중 맹검, 위약 대조 3상 연구로 ramucirumab (8 mg/kg, n=238)이나 위약(n=117)을 2:1로 무작위 배정하여 2주 간격으로 투약하였다.28 중앙 생존 기간은 ramucirumab 투여군이 5.2 (interquartile range [IQR] 2.3–9.9)개월, 위약군이 3.8 (IQR 1.7–7.1)개월로 ramucirumab 투여군이 위약군에 비해 유의하게 긴 것으로 나타났다(HR 0.776, 95% CI 0.603–0.998, p=0.04). 6개월 전체 생존율은 ramucirumab 투여군에서 41.8%, 위약군에서 31.6%, 12개월 전체 생존율은 ramucirumab 투여군에서 17.6%, 위약군에서 11.8%였다. 무진행 생존 기간 역시 ramucirumab 투여군이 위약군(중앙값 2.1개월 vs. 1.3개월, HR 0.483, 95% CI 0.376–0.620, p<0.0001)에 비해 의미있게 차이가 있었다. 다변량 분석을 통해 다른 예후 인자들을 보정한 후에도 ramucirumab은 생존에 도움이 되는 것으로 확인되었다(HR 0.774, 95% CI 0.605–0.991, p=0.042). Ramucirumab 투여군에서 위약군에 비해 고혈압 비율이 높았다(16% vs. 8%)는 것을 제외하고는, 양군 간의 부작용은 거의 비슷했으며(94% vs. 88%), 약물로 인해 사망한 환자들도 ramucirumab 투여군에서 5명(2%)과 위약군 2명(2%)으로 확인되었다. REGARD 연구를 통해 생존 기간 연장을 보여줌으로써 ramucirumab은 일차 항암요법에 실패한 위선암 또는 위식도접합부 선암 환자에서 이차 항암요법으로 표적치료제를 사용할 수 있는 근거를 제공하였다.

(2) RAINBOW 연구

위암에 효과가 있다고 알려진 taxane 계열인 paclitaxel에 ramucirumab 또는 위약을 추가한 조합으로 시행한 국제 다기관, 이중 맹검, 위약 대조, 3상 연구로, 일차 항암요법으로 platinum과 fluoropyrimidine (±anthracycline)을 처방받았던 위선암 또는 위식도접합부 선암 환자 665명을 대상으로 시행되었다.29 1:1 무작위 배정 연구였으며, 28일을 1회 투여주기(cycle)로 하여 양군 모두 paclitaxel은 1일, 8일, 15일에 80 mg/m2를 투여하였고, ramucirumab 군에서만 ramucirumab을 1일, 15일에 8 mg/kg로 병합 투여하였다. 중앙 생존 기간은 ramucirumab+paclitaxel 투여군(9.6개월, 95% CI 8.5–10.8)이 위약+paclitaxel 투여군(7.4개월, 95% CI 6.3–8.4)에 비해 통계적으로 의미있게 연장된 것으로 확인되었다(HR 0.807, .95% CI 0.678–0.962, p=0.017). 무진행 생존 기간에서도 ramucirumab+paclitaxel 투여군이 위약+paclitaxel 투여군(중앙값4.4개월 vs. 2.9개월, HR 0.635, 95% CI 0.536–0.752, p<0.0001)에 비해 의미있게 차이가 있었다.

RAINBOW 연구가 효과를 입증한 이후, RAINBOW와 같은 디자인으로 하여 동양인 위선암 또는 위식도접합부 선암 환자들만을 대상으로 국제 다기관, 이중 맹검, 위약 대조, 3상 연구가 시행되었다(RAINBOW-Asia).30 중국, 말레이시아, 필리핀, 태국에서 440명의 환자들이 연구에 참여하였고, 환자들은 2:1로 무작위로 배정되었다. 무진행 생존 기간은 ramucirumab+ paclitaxel 투여군이 위약+paclitaxel 투여군(중앙값 4.14개월 vs. 3.15개월, HR 0.765, 95% CI 0.613–0.955, p=0.0184)에 비해 의미있게 차이가 있었으나, 생존 기간은 ramucirumab+paclitaxel 투여군과 위약+paclitaxel 투여군(중앙값 8.71개월 vs. 7.92개월, HR 0.963, 95% CI 0.771–1.203, p=0.7426)간의 통계적인 차이가 없는 것으로 나타났다.

3) 삼차 이상 항암요법의 종류와 선택

일차 또는 이차 항암요법에서 사용하지 않았던 항암제를 사용하되, 면역치료제로는 nivolumab 단독요법이나 taxanes이나 irinotecan 등을 사용하지 않았던 환자에서는 삼차 이상 항암요법으로 taxanes이나 irinotecan을 치료제로 고려해 볼 수 있으며, trifluridine/tipiracil도 사용해 볼 수 있다.22 일차 항암요법으로 trastuzumab 기반의 항암치료를 받았던 HER2 양성 위선암 환자들에서는 anti-HER2 항체가 포함된 항체-약물접합체(antibody-drug conjugate)인 trastuzumab deruxtecan의 사용이 권고된다.22

4) 삼차 이상 항암요법의 치료성적

(1) ATTRACTION-2 연구

2번 이상의 항암치료를 받았던 위선암 또는 위식도접합부선암 환자들을 대상으로 항 PD-1 항체인 nivolumab의 효과를 확인한 다기관, 이중 맹검, 위약 대조, 3상 연구로, 우리나라와 일본, 대만에서 시행되었다.31 493명의 환자들이 참여하였으며 환자들은 nivolumab 투여군과 위약군에 2:1로 무작위 배정되었다. Nivolumab은 3 mg/kg, 2주 간격으로 투여하였으며, 투약 후 병이 진행되었거나 약물 독성으로 인해 약을 중단할 때까지 투약받았다. 추적기간은 nivolumab 투여군이 중앙값 8.87개월(IQR 6.57–12.37), 위약군이 중앙값 8.59개월(IQR 5.65–11.37)이었다.

생존 기간의 중앙값은 nivolumab 투여군이 5.26개월(95% CI 4.60–6.37), 위약군이 4.14개월(95% CI 3.42–4.86)로 nivolumab 투여군이 위약군에 비해 유의하게 길었으며(HR 0.63, 95% CI 0.51–0.78, p<0.0001), 1년 생존율은 nivolumab 투여군이 26.2% (95% CI 20.7–32.0), 위약군이 10.9% (95% CI 6.2–17.0)로 확인되었다. 무진행생존 기간에서도 nivolumab 투여군은 중앙값 1.61개월(95% CI 1.54–2.30)이었고 위약군은 중앙값 1.45개월(95% CI 1.45–1.54)로 나타났다 (HR 0.60, 95% CI 0.49–0.75, p<0.0001). 부작용과 관련하여 3등급 또는 4등급에 해당되는 부작용이 nivolumab 투여군에서는 10% (34/330), 위약군에서는 4% (7/161)로 보고되었다. ATTRACTION-2 연구를 통해 nivolumab 단독 요법은 이차 이상의 항암치료를 받았던 위선암 또는 위식도접합부 선암 환자들의 생존에 도움이 될 수 있을 것으로 판단되었다.

(2) KEYNOTE-059 연구

KEYNOTE-059는 단일군, 멀티코호트, 공개 2상 연구로, 16개국에서 259명의 재발 또는 전이성 위선암 또는 위식도접합부 선암 환자들이 참여하였고, 모든 환자들은 fluoropyrimidine과 platinum 병합 요법을 포함하여 2번 또는 그 이상 항암치료를 받은 과거력이 있는 환자들이었다.32,33 환자들은 3주 간격으로 pembrolizumab 200 mg을 단독으로 병이 진행될 때까지 투약받았다. 객관적 반응율은 11.6% (95% CI 8.0–16.1%)이었고 완전 관해율은 2.3% (95% CI 0.9–5.0%)로 나타났다. 반응지속기간(response duration)은 중앙값이 8.4개월(범위 1.6–17.3)이었다. PD-L1 양성군과 음성군으로 나누어 분석하였을 때, PD-L1 양성군의 객관적 반응율은 15.5% (95% CI 10.1–22.4%), 반응지속기간은 중앙값 16.3개월(범위 1.6–17.3)이었으며, PD-L1 음성군의 객관적 반응률은 6.4% (95% CI 2.6–12.8%), 반응지속기간은 중앙값 6.9개월(범위 2.4–7.0)이었다. MSI 분석결과에서는 259명의 환자들 중 MSI-H인 환자들이 7명(4.0%)으로 확인되었고, 객관적 반응률은 57.1% (4/7, 95% CI 18.4–90.1%)인 것으로 나타났다. 하지만 MSI-H가 아닌 환자들(167명)에서는 객관적 반응률이 9.0% (15/167, 95% CI 5.1–14.4%)였다. 46명(17.8%)의 환자에서 3등급 이상의 부작용이 한 가지 이상 보고되었으나, 전체적인 결과를 고려할 때, pembrolizumab 단독 요법은 이차 이상의 항암치료를 받았던 위선암 또는 위식도접합부 선암 환자들에게 효과적이고 안전하게 사용할 수 있는 약제로 확인되었고, 특히 MSI-H 환자들에게 더욱 유용할 것으로 보였다.

(3) TAGS 연구

Trifluridine/tipiracil을 이용한 국제 다기관, 무작위, 이중맹검, 위약 대조, 3상 연구로 2번 이상의 항암치료를 받았던 전이성 위선암 또는 위식도접합부 선암 환자들을 대상으로 진행되었다.34 17개국에서 507명의 환자들이 trifluridine/tipiracil+ 최선의 지지요법군 또는 위약+최선의 지지요법군에 2:1로 무작위 배정되었는데, trifluridine/tipiracil+최선의 지지요법군에서는 28일을 1회 투여주기로 하여 trifluridine/tipiracil의 용량은 35 mg/m2, 하루 2번, 1–5일과 8–12일에 경구로 복용하였다.

중앙생존 기간은 trifluridine/tipiracil 투여군이 5.7개월(95% CI 4.8–6.2), 위약군이 3.6개월(95% CI 3.1–4.1)로 trifluridine/tipiracil 투여군이 위약군에 비해 유의하게 길었으며(HR 0.69, 95% CI 0.56–0.85, p=0.00058), 무진행생존 기간에서도 trifluridine/tipiracil 투여군은 중앙값 2.0개월(95% CI 1.9–2.3)이었고 위약군은 중앙값 1.8개월(95% CI 1.7–1.9)로 trifluridine/tipiracil 투여군이 의미있게 긴 것으로 나타났다(HR 0.57, 95% CI 0.47–0.70, p<0.0001). 3등급 이상의 흔한 부작용을 살펴보면, trifluridine/tipiracil 투여군에서는 호중구감소증(34%)과 빈혈(19%), 위약군에서는 복통(9%)과 전신 상태 악화(9%)라고 보고되었다. 따라서, trifluridine/tipiracil은 2번 이상의 항암치료를 받았던 위암 환자들에게 생존율 향상을 위해 사용해 볼 수 있는 약제로 고려되었다.

(4) DESTINY-Gastric01 연구

공개 임상, 무작위, 2상 연구로서 trastuzumab 치료를 포함하여 2번 이상의 항암치료를 받았던 HER2 양성 위선암 또는 위식도접합부 선암 환자들을 대상으로 우리나라와 일본에서 시행되었다. 환자들은 2:1로 무작위 배정되어 trastuzumab deruxtecan 또는 연구자가 선택한 항암치료를 받았으며 trastuzumab deruxtecan 투여군은 trastuzumab deruxtecan을 6.4 mg/kg을 3주 간격으로 투약받았다.35 187명의 환자들이 연구에 참여하였고, 객관적 반응률은 trastuzumab deruxtecan 투여군에서 51%였고, 연구자가 항암치료를 선택한 군에서는 14%로 확인되었다(p<0.001). 중앙생존 기간은 trastuzumab deruxtecan 투여군이 항암치료군에 비해 통계적으로 유의하게 길었다(12.5개월 vs. 8.4개월, HR 0.59, 95% CI 0.39–0.88, p=0.01). 무진행생존 기간 역시 trastuzumab deruxtecan 투여군이 항암치료군에 비해 통계적으로 유의하게 길었다(중앙값 5.6개월 vs. 3.5개월, HR 0.47, 95% CI 0.31–0.71). 3등급 이상의 흔한 부작용은 호중구감소증(trastuzumab deruxtecan군 51% vs. 항암치료군 24%), 빈혈(38% vs. 23%) 백혈구감소증(21% vs. 11%) 순이었고, trastuzumab deruxtecan 투여군에서는 간질성 폐질환이나 폐렴이 12명(10%)에서 발생하였다. 따라서, 골수 억제와 간질성 폐질환과 같은 부작용에 대해서는 주의를 기울여야 하겠지만, trastuzumab deruxtecan은 이차 이상의 항암치료를 받았던 HER2-양성 위암 환자들의 치료 반응 및 생존을 향상시키는 것으로 확인되었다.

3. 아시아와 서양 환자들의 약물 치료 반응 및 생존 비교

최근 수술이 불가능한 위암 또는 위식도접합부 선암 환자들의 인종에 따른 치료 반응 및 생존 기간 등에 대한 메타분석 결과가 발표되었다.36 지금까지 기술하였던 연구들(ToGA, REGARD, RAINBOW, TAGS, KEYNOTE-062, CheckMate-649)를 포함하여 20개의 연구, 9,033명의 환자들을 분석하였는데, 아시아 국가들에는 우리나라, 일본, 중국이 포함되었고, 서양 국가들로는 북미와 북서유럽 국가들이 포함되었다.

면역 요법은 아시아인(HR 0.80, 95% CI, 0.65–0.98) 및 서양인(HR 0.90, 95% CI 0.81–1.00) 모두 환자들의 전체 생존 기간을 향상시켰으며, 인종에 따른 통계적인 차이는 없었다(p=0.32). 그리고, 통계적 유의성은 보이지 않았지만 아시아인과 서양인 환자 모두에서 anti-HER2 치료 및 anti-angiogenic 치료는 대조군에 비해 생존율을 향상시키는 추세가 관찰되었다. 하위 그룹 분석에서는, 아시아인 환자들이 서양인 환자에 비해 일차 면역 요법 시 전체 생존율이 통계적으로 우월한 것으로 나타났다(p=0.04). 또한, 아시아인 환자들은 치료 유형에 관계없이 서양인 환자들에 비해 전체 생존 기간이 우월하였으나 무진행 생존 기간은 차이가 없는 것으로 확인되었다.

4. 진행성 위암과 관련된 생물표지자

앞서 기술한 HER2, PD-L1, dMMR/MSI-H 등의 생물표지자외에도 진행성 위암 환자들의 치료를 위해 다양한 생물표지자들이 연구되고 있다. 그 중에서도 향후 위암 환자들에게 적용해볼 수 있을 것으로 생각되는 생물표지자로는 Claudin-18 isoform 2 (CLDN18.2)가 있다. CLDN18.2는 밀착연접(tight junction) 단백질이며, zolbetuximab은 CLDN18.2에 직접적으로작용하는 단일클론항체이다. 최근 예전에 항암치료를 받지 않은HER2-음성이고 CLDN18.2 양성인 수술이 불가능한 진행성,전이성 위암 또는 위식도접합부암 환자 565명을 대상으로 국제다기관, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조, 3상 연구로 시행되었던SPOTLIGHT 연구 결과가 보고되었다.37 Zolbetuximab+ mFOLFOX6 또는 위약+mFOLFOX6를 사용하였고, zolbetuximab+mFOLFOX6군은 위약+mFOLFOX6군에 비해 무진행생존 기간(중앙값 10.61개월 vs. 8.67개월, HR 0.75, 95% CI 0.60–0.94, p=0.0066)과 전체 생존 기간(HR 0.75, 95% CI 0.60–0.94, p=0.0053)을 의미있게 호전시켰다. 또한, SPOTLIGHT연구와 같은 조건을 가진 위암 환자들을 대상으로 zolbetuximab+CAPOX (capecitabine+oxaliplatin) 또는 위약+CAPOX를 사용했던 국제 다기관, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조, 3상연구인 GLOW 연구에서도 zolbetuximab을 사용했던 군에서무진행생존 기간(중앙값 8.2개월 vs. 6.8개월, HR 0.687, 95%CI 0.544–0.866)과 전체 생존 기간(중앙값 14.39개월 vs. 12.16개월, HR 0.771, 95% CI 0.615–0.965)이 의미있게 증가하였다.38

이 외에도 진행성 위암과의 관련 여부가 연구되고 있는 생물 표지자들로는 섬유아세포 성장인자 수용체(fibroblast growth factor receptor, FGFR) 및 상피 성장인자 수용체(epidermal growth factor receptor, EGFR), mechionine (MET), anaplastic lymphoma kinase (ALK) 등이 있다. CLDN18.2를 제외한 다른 생물표지자들에 대해서는 아직까지 대규모의 잘 디자인된 연구는 부족한 실정이지만, 현재 활발히 이루어지고 있는 차세대 유전체 분석 등을 통해 보다 많은 생물표지자들이 발굴되어 환자 개인 맞춤형 치료들이 이루어져야 할 것이다.

수술이 불가능하거나 전이성 위암 환자들의 치료는 항암화학요법을 중심으로 이루어지고 있다(Fig. 1). 비록 위암이 항암화학요법에 치료 반응이 낮은 암에 속한다고 할지라도, 환자의 전신상태가 양호하다면 항암요법을 시행하는 것은 최선의 지지요법에 비해 예후를 향상시킨다. 표적치료제인 trastuzumab은 HER2 양성인 위암 환자들에게, ramucirumab은 일차 항암요법에 실패한 위암 환자들에게 효과적인 것으로 나타났으며, 표적치료제의 사용 전에 비해 환자들의 예후는 의미있게 향상되었다. 이와 더불어 면역 요법의 일환으로 사용된 항 PD-1 단일클론항체인 nivolumab과 pembrolizumab 등이 진행성 또는 전이성 위암 환자들의 치료 반응을 높였음이 보고되고 있으며 특히 항암치료에 여러 번 실패했던 위암환자들에게도 도움이 되는 것으로 나타났다. 현재 여러 표적치료제와 면역치료제들에 대한 임상 연구가 활발히 진행되고있는데, 이를 통해 진행성 또는 전이성 위암 환자들의 삶의질을 향상시키고 예후를 호전시킬 수 있는 치료법들이 제시되기를 기대한다.

Figure 1. Treatment guideline for palliative systemic therapy (Adapted from “Korean practice guidelines for gastric cancer 2022: an evidence-based, multidisciplinary approach” by Kim, et al.22, Copyright by Korean Gastric Cancer Association). HER2, human epidermal growth factor receptor 2; PD-L1, programmed cell death-ligand 1; CPS, combined positive score; FOLFOX, 5-fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin; XELOX, capecitabine and oxaliplatin; FP, 5-fluorouracil and cisplatin; XP, capecitabine plus cisplatin; MSI-H, microsatellite instability-high; dMMR, mismatch repair deficient.
  1. National Cancer Information Center, 2024 [Internet]. National Cancer Information Center [updated 2024 Jan 19; cited 2024 Oct 10]. Available from: https://www.cancer.go.kr/lay1/program/S1T211C213/cancer/view.do?cancer_seq=4661&menu_seq=4666.
  2. Jeon J, Kim SE, Oh SJ. A rare cause of progressive dysphagia. Clin Endosc 2024;57:697-699.
  3. Wagner AD, Syn NL, Moehler M, et al. Chemotherapy for advanced gastric cancer. Cochrane Database Syst Rev 2017;8:CD004064.
  4. Cunningham D, Starling N, Rao S, et al. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. N Engl J Med 2008;358:36-46.
  5. Okines AFC, Norman AR, McCloud P, Kang YK, Cunningham D. Meta-analysis of the REAL-2 and ML17032 trials: evaluating capecitabine-based combination chemotherapy and infused 5-fluorouracil-based combination chemotherapy for the treatment of advanced oesophago-gastric cancer. Ann Oncol 2009;20:1529-1534.
  6. Ajani JA, Abramov M, Bondarenko I, et al. A phase III trial comparing oral S-1/cisplatin and intravenous 5-fluorouracil/cisplatin in patients with untreated diffuse gastric cancer. Ann Oncol 2017;28:2142-2148.
  7. Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2010;376:687-697.
  8. Janjigian YY, Shitara K, Moehler M, et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2021;398:27-40.
  9. Rha SY, Oh DY, Yañez P, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for HER2-negative advanced gastric cancer (KEYNOTE-859): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 2023;24:1181-1195.
  10. Greenblatt K, Khaddour K. Trastuzumab. StatPearls: Treasure Island (FL), 2024.
  11. Shitara K, Ajani JA, Moehler M, et al. Nivolumab plus chemotherapy or ipilimumab in gastro-oesophageal cancer. Nature 2022;603:942-948.
  12. Janjigian YY, Ajani JA, Moehler M, et al. First-line nivolumab plus chemotherapy for advanced gastric, gastroesophageal junction, and esophageal adenocarcinoma: 3-year follow-up of the phase III CheckMate 649 trial. J Clin Oncol 2024;42:2012-2020.
  13. Zhao JJ, Yap DWT, Chan YH, et al. Low programmed death-ligand 1-expressing subgroup outcomes of first-line immune checkpoint inhibitors in gastric or esophageal adenocarcinoma. J Clin Oncol 2022;40:392-402.
  14. Moehler M, Xiao H, Blum SI, et al. Health-related quality of life with nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy in patients with advanced gastric/gastroesophageal junction cancer or esophageal adenocarcinoma from CheckMate 649. J Clin Oncol 2023;41:5388-5399.
  15. FDA approves nivolumab in combination with chemotherapy for metastatic gastric cancer and esophageal adenocarcinoma [Internet]. U.S. Food & Drug [updated 2021 Apr 16; cited 2024 Jul 1]. Available from: https://www.fda.gov/drugs/resourcesinformation-approved-drugs/fda-approves-nivolumab-combination-chemotherapy-metastatic-gastric-cancer-and-esophageal.
  16. Opdivo [Internet]. European Medicines Agency [updated 2024 Jul 22; cited 2024 Jul 30]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/opdivo.
  17. Shitara K, Van Cutsem E, Bang YJ, et al. Efficacy and safety of pembrolizumab or pembrolizumab plus chemotherapy vs chemotherapy alone for patients with first-line, advanced gastric cancer: The KEYNOTE-062 phase 3 randomized clinical trial. JAMA Oncol 2020;6:1571-1580.
  18. Yamashita K, Iwatsuki M, Harada K, et al. Prognostic impacts of the combined positive score and the tumor proportion score for programmed death ligand-1 expression by double immunohistochemical staining in patients with advanced gastric cancer. Gastric Cancer 2020;23:95-104.
  19. Janjigian YY, Kawazoe A, Bai Y, et al. Pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2-positive gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: interim analyses from the phase 3 KEYNOTE-811 randomised placebo-controlled trial. Lancet 2023;402:2197-2208.
  20. Janjigian YY, Kawazoe A, Yañez P, et al. The KEYNOTE-811 trial of dual PD-1 and HER2 blockade in HER2-positive gastric cancer. Nature 2021;600:727-730.
  21. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer 2009;45:228-247.
  22. Kim TH, Kim IH, Kang SJ, et al. Korean practice guidelines for gastric cancer 2022: An evidence-based, multidisciplinary approach. J Gastric Cancer 2023;23:3-106.
  23. Kim BH, Lee SH. Histopathology of gastric cancer. Korean J Helicobacter Up Gastrointest Res 2023;23:143-147.
  24. Jo HH. Gastric cancer and metabolic syndrome. Kosin Med J 2024;39:26-34.
  25. Kang JH, Lee SI, Lim DH, et al. Salvage chemotherapy for pretreated gastric cancer: a randomized phase III trial comparing chemotherapy plus best supportive care with best supportive care alone. J Clin Oncol 2012;30:1513-1518.
  26. Ford HE, Marshall A, Bridgewater JA, et al. Docetaxel versus active symptom control for refractory oesophagogastric adenocarcinoma (COUGAR-02): an open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2014;15:78-86.
  27. Thuss-Patience PC, Kretzschmar A, Bichev D, et al. Survival advantage for irinotecan versus best supportive care as second-line chemotherapy in gastric cancer--a randomised phase III study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO). Eur J Cancer 2011;47:2306-2314.
  28. Fuchs CS, Tomasek J, Yong CJ, et al. Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD): an international, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2014;383:31-39.
  29. Wilke H, Muro K, Van Cutsem E, et al. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2014;15:1224-1235.
  30. Xu RH, Zhang Y, Pan H, et al. Efficacy and safety of weekly paclitaxel with or without ramucirumab as second-line therapy for the treatment of advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW-Asia): a randomised, multicentre, double-blind, phase 3 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 2021;6:1015-1024.
  31. Kang YK, Boku N, Satoh T, et al. Nivolumab in patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer refractory to, or intolerant of, at least two previous chemotherapy regimens (ONO-4538-12, ATTRACTION-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2017;390:2461-2471.
  32. Fuchs CS, Doi T, Jang RW, et al. Safety and efficacy of pembrolizumab monotherapy in patients with previously treated advanced gastric and gastroesophageal junction cancer: Phase 2 clinical KEYNOTE-059 trial. JAMA Oncol 2018;4:e180013.
  33. Lee S. Immunotherapy for the treatment of gastric cancer with high microsatellite instability. J Dig Cancer Res 2022;10:117-119.
  34. Shitara K, Doi T, Dvorkin M, et al. Trifluridine/tipiracil versus placebo in patients with heavily pretreated metastatic gastric cancer (TAGS): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2018;19:1437-1448.
  35. Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-positive gastric cancer. N Engl J Med 2020;382:2419-2430.
  36. Zhang Z, Liu Z, Chen Z. Comparison of treatment efficacy and survival outcomes between Asian and western patients with unresectable gastric or gastro-esophageal adenocarcinoma: A systematic review and meta-analysis. Front Oncol 2022;12:831207.
  37. Shitara K, Lordick F, Bang YJ, et al. Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, untreated, locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet 2023;401:1655-1668.
  38. Shah MA, Shitara K, Ajani JA, et al. Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial. Nat Med 2023;29:2133-2141.

Article

Review Article

Korean J Gastroenterol 2025; 85(1): 1-10

Published online January 25, 2025 https://doi.org/10.4166/kjg.2024.139

Copyright © The Korean Society of Gastroenterology.

Chemotherapy for Metastatic Gastric Cancer

Sung Eun Kim, Moo In Park , Myung Hun Lee

Department of Internal Medicine, Kosin University College of Medicine, Busan, Korea

Correspondence to:Moo In Park, Department of Internal Medicine, Kosin University College of Medicine, 262 Gamcheon-ro, Seo-gu, Busan 49267, Korea. Tel: +82-51-990-5205, Fax: +82-51-990-5055, E-mail: gimipark2003@naver.com, ORCID: https://orcid.org/0000-0003-2071-6957

Received: November 10, 2024; Revised: December 2, 2024; Accepted: December 2, 2024

This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Abstract

Gastric cancer is the fourth most common malignancy in Korea and remains the fifth and seventh leading cause of cancer death in males and females, respectively. Although the survival rates for gastric cancer have improved, unresectable or metastatic gastric cancer still has an abysmal prognosis, and the five-year survival rate for patients with stage IV gastric cancer is approximately 6.6% in Korea. The treatment of patients with unresectable or metastatic gastric cancer is based on chemotherapy. A combination of fluoropyrimidine and platinum is the most widely used first-line treatment for gastric cancer worldwide. In recent decades, a better understanding of cancer biology has led to targeted therapies becoming the treatment paradigm for many cancers, including gastric cancer. In addition, immunotherapies have also been reported to improve survival in several cancers, particularly in patients with unresectable or metastatic gastric cancer who have failed multiple lines of chemotherapy. This review evaluates landmark studies on chemotherapy for unresectable or metastatic gastric cancer, including targeted therapies and immunotherapies.

Keywords: Stomach neoplasms, Adenocarcinoma, Neoplasm metastasis, Drug therapy

서 론

위암은 2021년도를 기준으로 우리나라에서 네 번째로 많이 발생한 암이다.1 수술이 불가능한 상태인 원격전이가 동반된 병기로 진단되는 경우는 10.9%이었으며, 원격전이가 있는위암 환자의 5년 생존율은 6.6%였다.1,2 수술이 불가능한 원격전이가 동반된 진행성 위암에서 항암화학요법과 최선의 지지요법을 비교했던 세 가지 연구를 분석한 메타 분석 결과에따르면, 지지요법 단독에 비해 항암화학요법군에서 전체 생존이 증가하였으며(위험 비율[hazard ratio, HR] 0.3, 95% 신뢰구간[confidence interval, CI] 0.24–0.55), 중앙 생존 기간이4.3개월에서 11개월로 개선되었다.3 전이성 위암 환자에서 전신 상태가 양호하면 항암화학요법을 시행하여 환자의 증상을 경감시키고, 삶의 질을 향상시키면서 생존 기간을 연장할 수 있다.

전이성 위암에서 platinum과 fluoropyrimidine을 근간으로 하는 고식적 항암화학요법이 이루어져 오다가 표적치료제인 trastuzumab과 ramucirumab이 도입되었으며 최근에는 면역관문억제제(immune check point inhibitors)인 pembrolizumab과 nivolumab이 임상에 도입되어 치료 성적의 향상을 기대하고 있다. 이에 본고에서는 전이성 위암의 치료로써 고식적 항암요법을 일차 치료와 이차 이상의 치료로 나누어 치료 성적을 중심으로 기술하고자 한다.

본 론

1. 전이성 위암에 대한 일차 항암요법

수술이 불가능한 원격전이가 동반된 진행성 위암으로 진단된 경우, 항암요법 시행 여부를 결정하기 위해 전신 상태와 여러 가지 다양한 증상, 영양상태와 정신의학적 상태를 정확히 평가한다. 환자가 항암치료를 받을 수 있는 상태임이 확인되면, 환자의 증상 경감, 삶의 질 향상과 생존 기간의 연장을 목적으로 항암요법을 시작하게 된다.

1) 일차 항암요법의 종류와 선택

전이성 위암의 고식적 치료로써 고식적 항암제, 표적치료제와 면역관문억제제 등을 단독 혹은 조합하여 투여하게 된다. 표적치료제 및 면역관문억제제의 여러 연구 결과를 근거로 일차 항암으로 선택할 수 있는 요법이 다양해지고 있다. 고식적 항암요법에 사용되는 항암제는 platinum과 fluoropyrimidine을 근간으로 하는 이제요법이 표준요법으로 권장되며 cisplatin과 oxaliplatin의 효과는 거의 비슷한데 oxaliplatin이 부작용 덜하여 더 선호된다.4 Fluoropyrimidine은 fluorouracil (5-FU)를 정맥으로 투여하거나 capecitabine 혹은 S-1을 경구 투여하며 투여 경로에 따른 효과는 거의 비슷하다.5,6 Paclitaxel 혹은 docetaxel 등의 taxanes이나 irinotecan 등도 치료제로 고려해 볼 수 있다. 표적치료제로는 human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) 과발현 시 투여하는 trastuzumab이 있고, 면역관문억제제로는 항 PD-1 항체(anti-programmed death [PD]-1 antibodies)인 nivolumab과 pembrolizumab 등이 있다.

조직학적으로 선암으로 진단되면 여러 생물표지자의 검사 결과에 따라서 요법을 선택한다. 검사하게 되는 생물표지자로는 programmed death ligand-1 (PD-L1)의 발현, HER2의 과발현 혹은 유전자 증폭과 mismatch repair deficiency와 고수준의 microsatellite instability (dMMR/MSI-H) 등이 있다.

(1) HER2 양성 위선암

HER2 양성 위선암에서는 platinum과 fluoropyrimidine을 근간으로 하는 고식적 항암요법에 표적치료제인 trastuzumab을 추가한다. PD-L1의 combined positive score (CPS)가 1% 이상이면 면역관문억제제인 pembrolizumab 혹은 nivolumab을 추가할 수 있다.

(2) HER2 음성 위선암

HER2 음성 위선암에서 PD-L1의 CPS가 10 이상이면 고식적 항암요법에 nivolumab 혹은 pembrolizumab을 추가할 수 있다. PD-L1의 CPS가 5 이상이면서 10 미만이라면 고식적 항암요법에 nivolumab을 추가할 수 있다. PD-L1의 CPS가 5 미만이면서 mismatch repair proficiency이면 고식적항암요법 단독으로 치료하게 된다.

(3) dMMR/MSI-H 위선암

dMMR/MSI-H 위선암에서는 고식적 항암요법에 nivolumab 혹은 pembrolizumab을 추가할 수 있다. Nivolumab과 ipilimumab 혹은 pembrolizumab 등을 단독으로 하여 면역관문억제제만 투여하는 요법도 시도해 볼 수 있다.

2) 일차 항암요법의 치료성적

전이성 위암의 고식적 항암요법은 전통적인 항암제들을 조합했던 요법에서 2010년 trastuzumab이라는 표적치료제가 추가되었고,7 최근에는 여러 연구들의 결과에 의해 면역관문억제제인 nivolumab과 pembrolizumab이 추가되어 병합 요법으로 투여되고 있다.8,9

전이성 위암의 항암요법 시 항암제의 선택에 근거를 제공하는 중요한 연구들의 치료 성적을 제시한다(Table 1).

Table 1 . Landmark Trials for Unresectable or Metastatic Gastric or Esophagogastric Junction Adenocarcinoma.



(1) ToGA 연구

진행성 HER2 양성 위선암 또는 위식도접합부 선암 환자 594명을 capecitabine과 cisplatin 혹은 5-FU와 cisplatin의 치료군에서 trastuzumab을 추가로 투여한 군과 투여하지 않은 군으로 무작위로 배정하여 비교한 공개 3상 연구였다.7 17–19개월의 중앙 추적 관찰에서 화학요법에 trastuzumab을추가하면 전체 생존 기간(overall survival, OS) (중앙값 13.8개월 vs. 11.1개월, HR 0.74, 95% CI 0.6–0.91), 무진행생존기간(progression-free survival, PFS) (중앙값 6.7개월 vs. 5.5개월, HR 0.71, 95% CI 0.59–0.86) 및 객관적 반응률(47% vs. 35%)이 개선되었다. 탐색적 하위 그룹 분석 결과, trastuzumab 투여군에서 HER2 immunohistochemistry (IHC) 3+ 환자(HR 0.66, 95% CI 0.5–0.87)에서 전체 생존 기간이 개선되었지만 IHC 2+ 환자(HR 0.78, 95% CI 0.55–1.1)에서는 덜 효과적이었고 HER2 유전자 증폭(fluorescence in situ hybridization [FISH] 양성)이 있으나 단백질 발현(IHC 0 또는 1+)이 되지 않은 환자에서는 효과가 없었다. 3, 4등급 부작용은 두 치료군 간에 유사했지만(각각 68%), 항암요법에 trastuzumab을 추가하면 3, 4등급의 설사가 발생하는 비율이 더 높았다(9% vs. 4%).

본 연구를 근거로 하여 trastuzumab은 cisplatin 및 fluoropyrimidine과 병용하여 전이성 HER2 양성 위선암 또는 위식도접합부 선암 환자의 일차 치료로써 미국 식품의약국(Food and Drug Administration, FDA)의 승인을 받았다.10

(2) CheckMate 649 연구

공개 3상 연구이며 이전에 치료받지 않은 HER2 음성, 진행성/절제 불가능한 또는 전이성 위선암, 위식도접합부 선암 또는 식도 선암 환자 1,581명을 nivolumab(3주마다 360 mg 또는 2주마다 240 mg)과 화학요법 또는 화학요법 단독으로 무작위로 배정하였다.8,11,12 화학요법은 oxaliplatin과 leucovorin에 단기 주입 fluorouracil (5-FU; FOLFOX) 또는 oxaliplatin과 leucovorin에 capecitabine (XELOX; CAPOX라고도 함) 요법 중 하나가 선택되었다. PD-L1 발현에 관계없이 환자가 등록되었지만, CPS는 955명(60%)의 환자에서 5 이상이었다. 약 36개월의 중앙 추적 관찰에서 화학요법 단독과 비교하여 nivolumab과 화학요법의 병합은 다음과 같은 결과를 보여주었다. 전체 대상 환자에서 전체 생존 기간(중앙값 13.7개월 vs. 11.6개월, 3년 생존율 17% vs. 10%, HR 0.79, 95% CI 0.71–0.88), 무진행생존 기간(중앙값 7.7개월 vs. 6.9개월, 3년 무진행생존율 11% vs. 7%, HR 0.79, 95% CI 0.71–0.89), 객관적 반응률(58% vs. 46%) 등이 화학요법 단독군에 비하여 화학요법과 nivolumab 병합군에서 증가하였다. CPS가 5이상인 환자군에서도 전체 생존 기간(중앙값 14.4개월vs. 11.1개월, 3년 생존률 21% vs. 10%, HR 0.7, 95% CI 0.61–0.81), 무진행생존 기간(중앙값 8.3개월 vs. 6.1개월, 3년무진행생존율 13% vs. 8%, HR 0.7, 95% CI 0.6–0.81)과 객관적 반응률(60% vs. 45%)이 nivolumab 병합군에서 더 증가하였다. 탐색적 하위 그룹 분석에서 화학요법에 nivolumab을추가하면 CPS <1 (중앙값 13.1개월 vs. 12.5개월, 계층화되지 않은 HR 0.95, 95% CI 0.74–1.24), CPS <5 (중앙값 12.4개월 vs. 12.3개월, 계층화되지 않은 HR 0.95, 95% CI 0.80–1.12) 또는 CPS <10 (중앙값 12.4개월 vs. 12.5개월, HR 0.91, 95% CI 0.79–1.06)에서 전체 생존 기간이 증가하지 않았다.13 dMMR/MSI-H 종양 환자 44명에 대한 하위 그룹 분석에서 화학요법에 nivolumab을 추가하면 전체 생존 기간이 증가하였다(중앙값 38개월 vs. 12개월, HR 0.34, 95% CI 0.16–0.74).12 Nivolumab 병합군에서 3등급 이상의 치료 관련 부작용(60% vs. 45%), 부작용으로 인한 치료 중단(19% vs. 10%)과 치료 관련 사망(17 vs. 9, 2% vs. <1%)이 더 빈번하였다.8,12 그러나 nivolumab 병합군 환자들은 치료를 받는 동안 건강 관련 삶의 질이 안정적이었거나 개선되었으며 건강 관련 삶의 질 저하의 위험이 감소했다.14

CheckMate 649의 결과에 기초하여, nivolumab은 fluoropyrimidine 및 platinum 함유 제제와 병합 요법을 PD-L1 발현에 관계없이 진행성 또는 전이성 위선암 및 위식도접합부 선암 및 식도 선암에 대해 FDA의 승인을 받았다.15 그렇지만, 유럽의약품청(European Medicines Agency, EMA)은 PD-L1의 CPS가 5 이상에 해당하는 환자들만 nivolumab을 사용하는 것으로 승인하였다.16

(3) KEYNOTE-859 연구

이 연구에서는 이전에 치료받지 않은 HER2 음성, 절제 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 위선암(79%) 또는 위식도접합부 선암(21%) 환자 1,579명을 대상으로 연구자가 선택한 fluoropyrimidine 및 platinum 함유 제제 화학요법(5-FU+ cisplatin 또는 CAPOX)에 무작위로 할당하여 pembrolizumab (최대 35주기 동안 3주마다 200 mg 정맥 주사) 또는 위약을 추가하였다.9 전체 대상자에 대한 31개월의 중앙 추적 관찰하는 동안 위약과 화학요법군에 비해 pembrolizumab과 화학요법군은 전체 생존 기간(중앙값 12.9개월 vs. 11.5개월, HR 0.78, 95% CI 0.7–0.87), 무진행생존 기간(중앙값 6.9개월 vs. 5.6개월, HR 0.76, 95% CI 0.67–0.85) 및 전체 반응률(51% vs. 42%)이 더 증가되었다. CPS가 1 이상인 환자군에서는 pembrolizumab 투여군에서 전체 생존 기간(중앙값 13개월 vs. 11.4개월, HR 0.74, 95% CI 0.65–0.84), 무진행생존 기간(중앙값 6.9개월 vs. 5.6개월, HR 0.72, 95% CI 0.63–0.82) 및 전체 반응률(52% vs. 43%)이 더 증가되었다. CPS가 10 이상인 환자군에서는 pembrolizumab 투여군에서 전체 생존 기간(중앙값 15.7개월 vs. 11.8개월, HR 0.65, 95% CI 0.53–0.79), 무진행 생존 기간(중앙값 8.1개월 vs. 5.6개월, HR 0.62, 95% CI 0.51–0.76) 및 전체 반응률(61% vs. 43%)이 더 증가되었다. CPS가 5–10 미만인 환자에 대한 탐색적 하위 그룹 분석에서 화학요법에 pembrolizumab을 추가하면 전체 생존 기간이 유의하게 개선된 것으로 나타났지만(HR 0.83, 95% CI 0.7–0.98), 절대 전체 생존 기간 증가는 미미할 가능성이 많았다. CPS가 1 미만인 환자에 대한 탐색적 하위 그룹 분석에서 화학요법에 pembrolizumab을 추가하면 전체 생존 기간이 증가하지 않았다(HR 0.92, 95% CI 0.73–1.17). dMMR/MSI-H 종양 환자 39명에 대한 하위 그룹 분석에서 화학요법에 pembrolizumab을 추가하면 전체 생존 기간(HR 0.34, 95% CI 0.18–0.66)과 무진행 생존 기간(HR 0.27, 95% CI 0.14–0.53)이 증가하였다. Pembrolizumab군과 위약군의 3등급 이상의 부작용 비율은 각각 60%와 51%이었다. Pembrolizumab과 화학요법을 함께 받는 환자는 갑상선기능저하증과 같은 장기적인 면역 매개 내분비 부작용이 생길 가능성이 더 높았다.

KEYNOTE-859의 결과에 기초하여, pembrolizumab은 fluoropyrimidine 및 platinum 함유 제제 화학요법과 병용하여, 절제 불가능한 국소 진행성 HER2-음성 위암 또는 위식도접합부 선암을 가진 성인 환자의 1차 치료로 FDA의 승인을 받았다.

(4) KEYNOTE-062 연구

이전에 치료받지 않은, 진행성 또는 전이성 위선암(69%) 또는 위식도접합부 선암(31%) 환자 763명의 무작위 시험의 탐색적 분석에서 종양이 CPS ≥10을 가진 환자에서 pembrolizumab 단독요법이 화학요법 단독에 비해 전체 생존 기간을 증가시켰지만, 통계적인 유의성은 없었다.17

(5) ATTRACTION-4 연구

HER2 음성 진행성 또는 재발성 위선암 또는 위식도접합부선암을 가진 아시아 환자를 대상으로 한 3상 시험(Atttraction-4)에서 화학요법(oxaliplatin+S-1 또는 capecitabine)에 nivolumab을 추가하면 무진행 생존 기간이 개선되었지만, tumor proportion score (TPS)에 관계없이 전체 생존 기간은 개선되지 않았다.18

(6) KEYNOTE-811 연구

이 연구에서는 HER2 양성 진행성 위선암 또는 위식도접합부 선암 환자 698명을 trastuzumab 및 platinum과 fluoropyrimidine 기반 화학요법(연구자가 cisplatin+5-FU 또는 CAPOX를 선택)과 함께 최대 35주기 동안 또는 해당 기간 동안 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 부작용이 나타날 때까지 3주마다 무작위로 pembrolizumab 또는 위약에 할당하였다.19,20 대부분의 환자는 CPS ≥1을 가진 종양을 가지고 있었다. 38개월의 중앙 추적 관찰에서 전체 연구 모집단에서 위약 추가에 비해 trastuzumab과 화학요법에 pembrolizumab을 추가하면 무진행 생존 기간(중앙값 10개월 vs. 8개월, HR 0.73, 95% CI 0.61–0.87)과 객관적 반응률(73% vs. 60%)이 증가하였다. 전체 생존 기간도 더 길었지만 통계적 유의성에는 미치지 못했다(중앙값 20개월 vs. 17개월, HR 0.84, 0.7–1.01). 3등급 이상의 부작용은 두 치료군 간에 유사했다(58% vs. 51%).

2. 전이성 위암에 대한 이차 이상의 항암요법

일차 항암요법에 시행하였음에도 불구하고 표적병변들(target lesions)에 대한 장축의 합이 20% 이상 증가하였거나 새로운 병변이 발생한 경우에는 진행(progressive disease, PD)으로 판단하고, 기존 사용하던 항암요법은 중단하게 된다.21 이러한 상황에서 임상의들은 이차 항암요법을 시행할 것인지 지지적인 치료만을 할 것인지에 대한 고민을 하게 된다. 진행성 또는 전이성 위암에 대한 이차 이상의 항암요법의 효과는 우수하다고 하기는 어렵다. 그럼에도 불구하고, 여러 메타분석에 따르면 환자들이 항암요법을 받을 수 있는 컨디션이 유지된다면, 이차 항암요법(HR 0.69, 95% CI 0.59–0.82, p<0.001)과 삼차 항암요법(HR 0.68, 95% CI 0.60–0.77, p<0.001)은 최선의 지지요법에 비해 전체 생존 기간을 유의하게 개선시켰다.22

1) 이차 항암요법의 종류와 선택

2022년 발표된 위암에 대한 국내 가이드라인에 따르면, 전이성 위암의 이차 항암요법으로는 HER2 양성 여부에 상관없이 ramucirumab과 paclitaxel 병합치료를 우선 권고한다.22-24 Paclitaxel을 병용으로 사용하기가 힘든 환자의 경우에는 ramucirumab을 단독으로 치료할 수 있다. 일차 항암요법에서 paclitaxel 혹은 docetaxel 등의 taxanes 이나 irinotecan 등을 사용하지 않았던 환자에서는 이차 항암요법으로paclitaxel 혹은 docetaxel 등의 taxanes이나 irinotecan을치료제로 고려해 볼 수 있으며, dMMR/MSI-H 위선암 환자는pembrolizumab을 사용해 볼 수 있다.

2) 이차 항암요법의 치료성적

이차 항암요법에 대한 3상 연구들에는 국내에서 시행되었던 irinotecan을 최선의 지지요법과 비교하였거나 docetaxel을 최선의 지지요법과 비교한 연구를 포함하여 몇몇 연구들이 있었으며, 연구들 모두 irinotecan과 docetaxel이 최선의 지지요법에 비해 통계적으로 유의한 생존 기간의 연장을 보여주었다.25-27

현시점에서 실제 임상에서 위선암 또는 위식도접합부 선암 환자들에게 가장 널리 사용되는 이차 항암요법은 vascular endothelial growth factor receptor-2 길항제인 ramucirumab이다. 따라서, 일차 항암요법에 실패한 재발 또는 전이성 위암의 이차 항암요법으로 ramucirumab을 사용했던 중요한 연구들의 치료 성적을 제시한다(Table 1).

(1) REGARD 연구

일차 항암요법으로 platinum이나 fluoropyrimidine을 포함했던 항암치료를 받았던 위선암 또는 위식도접합부 선암 환자 355명을 대상으로 시행했던 국제 다기관, 이중 맹검, 위약 대조 3상 연구로 ramucirumab (8 mg/kg, n=238)이나 위약(n=117)을 2:1로 무작위 배정하여 2주 간격으로 투약하였다.28 중앙 생존 기간은 ramucirumab 투여군이 5.2 (interquartile range [IQR] 2.3–9.9)개월, 위약군이 3.8 (IQR 1.7–7.1)개월로 ramucirumab 투여군이 위약군에 비해 유의하게 긴 것으로 나타났다(HR 0.776, 95% CI 0.603–0.998, p=0.04). 6개월 전체 생존율은 ramucirumab 투여군에서 41.8%, 위약군에서 31.6%, 12개월 전체 생존율은 ramucirumab 투여군에서 17.6%, 위약군에서 11.8%였다. 무진행 생존 기간 역시 ramucirumab 투여군이 위약군(중앙값 2.1개월 vs. 1.3개월, HR 0.483, 95% CI 0.376–0.620, p<0.0001)에 비해 의미있게 차이가 있었다. 다변량 분석을 통해 다른 예후 인자들을 보정한 후에도 ramucirumab은 생존에 도움이 되는 것으로 확인되었다(HR 0.774, 95% CI 0.605–0.991, p=0.042). Ramucirumab 투여군에서 위약군에 비해 고혈압 비율이 높았다(16% vs. 8%)는 것을 제외하고는, 양군 간의 부작용은 거의 비슷했으며(94% vs. 88%), 약물로 인해 사망한 환자들도 ramucirumab 투여군에서 5명(2%)과 위약군 2명(2%)으로 확인되었다. REGARD 연구를 통해 생존 기간 연장을 보여줌으로써 ramucirumab은 일차 항암요법에 실패한 위선암 또는 위식도접합부 선암 환자에서 이차 항암요법으로 표적치료제를 사용할 수 있는 근거를 제공하였다.

(2) RAINBOW 연구

위암에 효과가 있다고 알려진 taxane 계열인 paclitaxel에 ramucirumab 또는 위약을 추가한 조합으로 시행한 국제 다기관, 이중 맹검, 위약 대조, 3상 연구로, 일차 항암요법으로 platinum과 fluoropyrimidine (±anthracycline)을 처방받았던 위선암 또는 위식도접합부 선암 환자 665명을 대상으로 시행되었다.29 1:1 무작위 배정 연구였으며, 28일을 1회 투여주기(cycle)로 하여 양군 모두 paclitaxel은 1일, 8일, 15일에 80 mg/m2를 투여하였고, ramucirumab 군에서만 ramucirumab을 1일, 15일에 8 mg/kg로 병합 투여하였다. 중앙 생존 기간은 ramucirumab+paclitaxel 투여군(9.6개월, 95% CI 8.5–10.8)이 위약+paclitaxel 투여군(7.4개월, 95% CI 6.3–8.4)에 비해 통계적으로 의미있게 연장된 것으로 확인되었다(HR 0.807, .95% CI 0.678–0.962, p=0.017). 무진행 생존 기간에서도 ramucirumab+paclitaxel 투여군이 위약+paclitaxel 투여군(중앙값4.4개월 vs. 2.9개월, HR 0.635, 95% CI 0.536–0.752, p<0.0001)에 비해 의미있게 차이가 있었다.

RAINBOW 연구가 효과를 입증한 이후, RAINBOW와 같은 디자인으로 하여 동양인 위선암 또는 위식도접합부 선암 환자들만을 대상으로 국제 다기관, 이중 맹검, 위약 대조, 3상 연구가 시행되었다(RAINBOW-Asia).30 중국, 말레이시아, 필리핀, 태국에서 440명의 환자들이 연구에 참여하였고, 환자들은 2:1로 무작위로 배정되었다. 무진행 생존 기간은 ramucirumab+ paclitaxel 투여군이 위약+paclitaxel 투여군(중앙값 4.14개월 vs. 3.15개월, HR 0.765, 95% CI 0.613–0.955, p=0.0184)에 비해 의미있게 차이가 있었으나, 생존 기간은 ramucirumab+paclitaxel 투여군과 위약+paclitaxel 투여군(중앙값 8.71개월 vs. 7.92개월, HR 0.963, 95% CI 0.771–1.203, p=0.7426)간의 통계적인 차이가 없는 것으로 나타났다.

3) 삼차 이상 항암요법의 종류와 선택

일차 또는 이차 항암요법에서 사용하지 않았던 항암제를 사용하되, 면역치료제로는 nivolumab 단독요법이나 taxanes이나 irinotecan 등을 사용하지 않았던 환자에서는 삼차 이상 항암요법으로 taxanes이나 irinotecan을 치료제로 고려해 볼 수 있으며, trifluridine/tipiracil도 사용해 볼 수 있다.22 일차 항암요법으로 trastuzumab 기반의 항암치료를 받았던 HER2 양성 위선암 환자들에서는 anti-HER2 항체가 포함된 항체-약물접합체(antibody-drug conjugate)인 trastuzumab deruxtecan의 사용이 권고된다.22

4) 삼차 이상 항암요법의 치료성적

(1) ATTRACTION-2 연구

2번 이상의 항암치료를 받았던 위선암 또는 위식도접합부선암 환자들을 대상으로 항 PD-1 항체인 nivolumab의 효과를 확인한 다기관, 이중 맹검, 위약 대조, 3상 연구로, 우리나라와 일본, 대만에서 시행되었다.31 493명의 환자들이 참여하였으며 환자들은 nivolumab 투여군과 위약군에 2:1로 무작위 배정되었다. Nivolumab은 3 mg/kg, 2주 간격으로 투여하였으며, 투약 후 병이 진행되었거나 약물 독성으로 인해 약을 중단할 때까지 투약받았다. 추적기간은 nivolumab 투여군이 중앙값 8.87개월(IQR 6.57–12.37), 위약군이 중앙값 8.59개월(IQR 5.65–11.37)이었다.

생존 기간의 중앙값은 nivolumab 투여군이 5.26개월(95% CI 4.60–6.37), 위약군이 4.14개월(95% CI 3.42–4.86)로 nivolumab 투여군이 위약군에 비해 유의하게 길었으며(HR 0.63, 95% CI 0.51–0.78, p<0.0001), 1년 생존율은 nivolumab 투여군이 26.2% (95% CI 20.7–32.0), 위약군이 10.9% (95% CI 6.2–17.0)로 확인되었다. 무진행생존 기간에서도 nivolumab 투여군은 중앙값 1.61개월(95% CI 1.54–2.30)이었고 위약군은 중앙값 1.45개월(95% CI 1.45–1.54)로 나타났다 (HR 0.60, 95% CI 0.49–0.75, p<0.0001). 부작용과 관련하여 3등급 또는 4등급에 해당되는 부작용이 nivolumab 투여군에서는 10% (34/330), 위약군에서는 4% (7/161)로 보고되었다. ATTRACTION-2 연구를 통해 nivolumab 단독 요법은 이차 이상의 항암치료를 받았던 위선암 또는 위식도접합부 선암 환자들의 생존에 도움이 될 수 있을 것으로 판단되었다.

(2) KEYNOTE-059 연구

KEYNOTE-059는 단일군, 멀티코호트, 공개 2상 연구로, 16개국에서 259명의 재발 또는 전이성 위선암 또는 위식도접합부 선암 환자들이 참여하였고, 모든 환자들은 fluoropyrimidine과 platinum 병합 요법을 포함하여 2번 또는 그 이상 항암치료를 받은 과거력이 있는 환자들이었다.32,33 환자들은 3주 간격으로 pembrolizumab 200 mg을 단독으로 병이 진행될 때까지 투약받았다. 객관적 반응율은 11.6% (95% CI 8.0–16.1%)이었고 완전 관해율은 2.3% (95% CI 0.9–5.0%)로 나타났다. 반응지속기간(response duration)은 중앙값이 8.4개월(범위 1.6–17.3)이었다. PD-L1 양성군과 음성군으로 나누어 분석하였을 때, PD-L1 양성군의 객관적 반응율은 15.5% (95% CI 10.1–22.4%), 반응지속기간은 중앙값 16.3개월(범위 1.6–17.3)이었으며, PD-L1 음성군의 객관적 반응률은 6.4% (95% CI 2.6–12.8%), 반응지속기간은 중앙값 6.9개월(범위 2.4–7.0)이었다. MSI 분석결과에서는 259명의 환자들 중 MSI-H인 환자들이 7명(4.0%)으로 확인되었고, 객관적 반응률은 57.1% (4/7, 95% CI 18.4–90.1%)인 것으로 나타났다. 하지만 MSI-H가 아닌 환자들(167명)에서는 객관적 반응률이 9.0% (15/167, 95% CI 5.1–14.4%)였다. 46명(17.8%)의 환자에서 3등급 이상의 부작용이 한 가지 이상 보고되었으나, 전체적인 결과를 고려할 때, pembrolizumab 단독 요법은 이차 이상의 항암치료를 받았던 위선암 또는 위식도접합부 선암 환자들에게 효과적이고 안전하게 사용할 수 있는 약제로 확인되었고, 특히 MSI-H 환자들에게 더욱 유용할 것으로 보였다.

(3) TAGS 연구

Trifluridine/tipiracil을 이용한 국제 다기관, 무작위, 이중맹검, 위약 대조, 3상 연구로 2번 이상의 항암치료를 받았던 전이성 위선암 또는 위식도접합부 선암 환자들을 대상으로 진행되었다.34 17개국에서 507명의 환자들이 trifluridine/tipiracil+ 최선의 지지요법군 또는 위약+최선의 지지요법군에 2:1로 무작위 배정되었는데, trifluridine/tipiracil+최선의 지지요법군에서는 28일을 1회 투여주기로 하여 trifluridine/tipiracil의 용량은 35 mg/m2, 하루 2번, 1–5일과 8–12일에 경구로 복용하였다.

중앙생존 기간은 trifluridine/tipiracil 투여군이 5.7개월(95% CI 4.8–6.2), 위약군이 3.6개월(95% CI 3.1–4.1)로 trifluridine/tipiracil 투여군이 위약군에 비해 유의하게 길었으며(HR 0.69, 95% CI 0.56–0.85, p=0.00058), 무진행생존 기간에서도 trifluridine/tipiracil 투여군은 중앙값 2.0개월(95% CI 1.9–2.3)이었고 위약군은 중앙값 1.8개월(95% CI 1.7–1.9)로 trifluridine/tipiracil 투여군이 의미있게 긴 것으로 나타났다(HR 0.57, 95% CI 0.47–0.70, p<0.0001). 3등급 이상의 흔한 부작용을 살펴보면, trifluridine/tipiracil 투여군에서는 호중구감소증(34%)과 빈혈(19%), 위약군에서는 복통(9%)과 전신 상태 악화(9%)라고 보고되었다. 따라서, trifluridine/tipiracil은 2번 이상의 항암치료를 받았던 위암 환자들에게 생존율 향상을 위해 사용해 볼 수 있는 약제로 고려되었다.

(4) DESTINY-Gastric01 연구

공개 임상, 무작위, 2상 연구로서 trastuzumab 치료를 포함하여 2번 이상의 항암치료를 받았던 HER2 양성 위선암 또는 위식도접합부 선암 환자들을 대상으로 우리나라와 일본에서 시행되었다. 환자들은 2:1로 무작위 배정되어 trastuzumab deruxtecan 또는 연구자가 선택한 항암치료를 받았으며 trastuzumab deruxtecan 투여군은 trastuzumab deruxtecan을 6.4 mg/kg을 3주 간격으로 투약받았다.35 187명의 환자들이 연구에 참여하였고, 객관적 반응률은 trastuzumab deruxtecan 투여군에서 51%였고, 연구자가 항암치료를 선택한 군에서는 14%로 확인되었다(p<0.001). 중앙생존 기간은 trastuzumab deruxtecan 투여군이 항암치료군에 비해 통계적으로 유의하게 길었다(12.5개월 vs. 8.4개월, HR 0.59, 95% CI 0.39–0.88, p=0.01). 무진행생존 기간 역시 trastuzumab deruxtecan 투여군이 항암치료군에 비해 통계적으로 유의하게 길었다(중앙값 5.6개월 vs. 3.5개월, HR 0.47, 95% CI 0.31–0.71). 3등급 이상의 흔한 부작용은 호중구감소증(trastuzumab deruxtecan군 51% vs. 항암치료군 24%), 빈혈(38% vs. 23%) 백혈구감소증(21% vs. 11%) 순이었고, trastuzumab deruxtecan 투여군에서는 간질성 폐질환이나 폐렴이 12명(10%)에서 발생하였다. 따라서, 골수 억제와 간질성 폐질환과 같은 부작용에 대해서는 주의를 기울여야 하겠지만, trastuzumab deruxtecan은 이차 이상의 항암치료를 받았던 HER2-양성 위암 환자들의 치료 반응 및 생존을 향상시키는 것으로 확인되었다.

3. 아시아와 서양 환자들의 약물 치료 반응 및 생존 비교

최근 수술이 불가능한 위암 또는 위식도접합부 선암 환자들의 인종에 따른 치료 반응 및 생존 기간 등에 대한 메타분석 결과가 발표되었다.36 지금까지 기술하였던 연구들(ToGA, REGARD, RAINBOW, TAGS, KEYNOTE-062, CheckMate-649)를 포함하여 20개의 연구, 9,033명의 환자들을 분석하였는데, 아시아 국가들에는 우리나라, 일본, 중국이 포함되었고, 서양 국가들로는 북미와 북서유럽 국가들이 포함되었다.

면역 요법은 아시아인(HR 0.80, 95% CI, 0.65–0.98) 및 서양인(HR 0.90, 95% CI 0.81–1.00) 모두 환자들의 전체 생존 기간을 향상시켰으며, 인종에 따른 통계적인 차이는 없었다(p=0.32). 그리고, 통계적 유의성은 보이지 않았지만 아시아인과 서양인 환자 모두에서 anti-HER2 치료 및 anti-angiogenic 치료는 대조군에 비해 생존율을 향상시키는 추세가 관찰되었다. 하위 그룹 분석에서는, 아시아인 환자들이 서양인 환자에 비해 일차 면역 요법 시 전체 생존율이 통계적으로 우월한 것으로 나타났다(p=0.04). 또한, 아시아인 환자들은 치료 유형에 관계없이 서양인 환자들에 비해 전체 생존 기간이 우월하였으나 무진행 생존 기간은 차이가 없는 것으로 확인되었다.

4. 진행성 위암과 관련된 생물표지자

앞서 기술한 HER2, PD-L1, dMMR/MSI-H 등의 생물표지자외에도 진행성 위암 환자들의 치료를 위해 다양한 생물표지자들이 연구되고 있다. 그 중에서도 향후 위암 환자들에게 적용해볼 수 있을 것으로 생각되는 생물표지자로는 Claudin-18 isoform 2 (CLDN18.2)가 있다. CLDN18.2는 밀착연접(tight junction) 단백질이며, zolbetuximab은 CLDN18.2에 직접적으로작용하는 단일클론항체이다. 최근 예전에 항암치료를 받지 않은HER2-음성이고 CLDN18.2 양성인 수술이 불가능한 진행성,전이성 위암 또는 위식도접합부암 환자 565명을 대상으로 국제다기관, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조, 3상 연구로 시행되었던SPOTLIGHT 연구 결과가 보고되었다.37 Zolbetuximab+ mFOLFOX6 또는 위약+mFOLFOX6를 사용하였고, zolbetuximab+mFOLFOX6군은 위약+mFOLFOX6군에 비해 무진행생존 기간(중앙값 10.61개월 vs. 8.67개월, HR 0.75, 95% CI 0.60–0.94, p=0.0066)과 전체 생존 기간(HR 0.75, 95% CI 0.60–0.94, p=0.0053)을 의미있게 호전시켰다. 또한, SPOTLIGHT연구와 같은 조건을 가진 위암 환자들을 대상으로 zolbetuximab+CAPOX (capecitabine+oxaliplatin) 또는 위약+CAPOX를 사용했던 국제 다기관, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조, 3상연구인 GLOW 연구에서도 zolbetuximab을 사용했던 군에서무진행생존 기간(중앙값 8.2개월 vs. 6.8개월, HR 0.687, 95%CI 0.544–0.866)과 전체 생존 기간(중앙값 14.39개월 vs. 12.16개월, HR 0.771, 95% CI 0.615–0.965)이 의미있게 증가하였다.38

이 외에도 진행성 위암과의 관련 여부가 연구되고 있는 생물 표지자들로는 섬유아세포 성장인자 수용체(fibroblast growth factor receptor, FGFR) 및 상피 성장인자 수용체(epidermal growth factor receptor, EGFR), mechionine (MET), anaplastic lymphoma kinase (ALK) 등이 있다. CLDN18.2를 제외한 다른 생물표지자들에 대해서는 아직까지 대규모의 잘 디자인된 연구는 부족한 실정이지만, 현재 활발히 이루어지고 있는 차세대 유전체 분석 등을 통해 보다 많은 생물표지자들이 발굴되어 환자 개인 맞춤형 치료들이 이루어져야 할 것이다.

결 론

수술이 불가능하거나 전이성 위암 환자들의 치료는 항암화학요법을 중심으로 이루어지고 있다(Fig. 1). 비록 위암이 항암화학요법에 치료 반응이 낮은 암에 속한다고 할지라도, 환자의 전신상태가 양호하다면 항암요법을 시행하는 것은 최선의 지지요법에 비해 예후를 향상시킨다. 표적치료제인 trastuzumab은 HER2 양성인 위암 환자들에게, ramucirumab은 일차 항암요법에 실패한 위암 환자들에게 효과적인 것으로 나타났으며, 표적치료제의 사용 전에 비해 환자들의 예후는 의미있게 향상되었다. 이와 더불어 면역 요법의 일환으로 사용된 항 PD-1 단일클론항체인 nivolumab과 pembrolizumab 등이 진행성 또는 전이성 위암 환자들의 치료 반응을 높였음이 보고되고 있으며 특히 항암치료에 여러 번 실패했던 위암환자들에게도 도움이 되는 것으로 나타났다. 현재 여러 표적치료제와 면역치료제들에 대한 임상 연구가 활발히 진행되고있는데, 이를 통해 진행성 또는 전이성 위암 환자들의 삶의질을 향상시키고 예후를 호전시킬 수 있는 치료법들이 제시되기를 기대한다.

Figure 1. Treatment guideline for palliative systemic therapy (Adapted from “Korean practice guidelines for gastric cancer 2022: an evidence-based, multidisciplinary approach” by Kim, et al.22, Copyright by Korean Gastric Cancer Association). HER2, human epidermal growth factor receptor 2; PD-L1, programmed cell death-ligand 1; CPS, combined positive score; FOLFOX, 5-fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin; XELOX, capecitabine and oxaliplatin; FP, 5-fluorouracil and cisplatin; XP, capecitabine plus cisplatin; MSI-H, microsatellite instability-high; dMMR, mismatch repair deficient.

Financial support

None.

Conflict of interest

None.

Fig 1.

Figure 1.Treatment guideline for palliative systemic therapy (Adapted from “Korean practice guidelines for gastric cancer 2022: an evidence-based, multidisciplinary approach” by Kim, et al.22, Copyright by Korean Gastric Cancer Association). HER2, human epidermal growth factor receptor 2; PD-L1, programmed cell death-ligand 1; CPS, combined positive score; FOLFOX, 5-fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin; XELOX, capecitabine and oxaliplatin; FP, 5-fluorouracil and cisplatin; XP, capecitabine plus cisplatin; MSI-H, microsatellite instability-high; dMMR, mismatch repair deficient.
The Korean Journal of Gastroenterology 2025; 85: 1-10https://doi.org/10.4166/kjg.2024.139

Table 1 Landmark Trials for Unresectable or Metastatic Gastric or Esophagogastric Junction Adenocarcinoma


References

  1. National Cancer Information Center, 2024 [Internet]. National Cancer Information Center [updated 2024 Jan 19; cited 2024 Oct 10]. Available from: https://www.cancer.go.kr/lay1/program/S1T211C213/cancer/view.do?cancer_seq=4661&menu_seq=4666.
  2. Jeon J, Kim SE, Oh SJ. A rare cause of progressive dysphagia. Clin Endosc 2024;57:697-699.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  3. Wagner AD, Syn NL, Moehler M, et al. Chemotherapy for advanced gastric cancer. Cochrane Database Syst Rev 2017;8:CD004064.
    Pubmed CrossRef
  4. Cunningham D, Starling N, Rao S, et al. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. N Engl J Med 2008;358:36-46.
    Pubmed CrossRef
  5. Okines AFC, Norman AR, McCloud P, Kang YK, Cunningham D. Meta-analysis of the REAL-2 and ML17032 trials: evaluating capecitabine-based combination chemotherapy and infused 5-fluorouracil-based combination chemotherapy for the treatment of advanced oesophago-gastric cancer. Ann Oncol 2009;20:1529-1534.
    Pubmed CrossRef
  6. Ajani JA, Abramov M, Bondarenko I, et al. A phase III trial comparing oral S-1/cisplatin and intravenous 5-fluorouracil/cisplatin in patients with untreated diffuse gastric cancer. Ann Oncol 2017;28:2142-2148.
    Pubmed CrossRef
  7. Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2010;376:687-697.
    Pubmed CrossRef
  8. Janjigian YY, Shitara K, Moehler M, et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2021;398:27-40.
    Pubmed CrossRef
  9. Rha SY, Oh DY, Yañez P, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for HER2-negative advanced gastric cancer (KEYNOTE-859): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 2023;24:1181-1195.
    Pubmed CrossRef
  10. Greenblatt K, Khaddour K. Trastuzumab. StatPearls: Treasure Island (FL), 2024.
  11. Shitara K, Ajani JA, Moehler M, et al. Nivolumab plus chemotherapy or ipilimumab in gastro-oesophageal cancer. Nature 2022;603:942-948.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  12. Janjigian YY, Ajani JA, Moehler M, et al. First-line nivolumab plus chemotherapy for advanced gastric, gastroesophageal junction, and esophageal adenocarcinoma: 3-year follow-up of the phase III CheckMate 649 trial. J Clin Oncol 2024;42:2012-2020.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  13. Zhao JJ, Yap DWT, Chan YH, et al. Low programmed death-ligand 1-expressing subgroup outcomes of first-line immune checkpoint inhibitors in gastric or esophageal adenocarcinoma. J Clin Oncol 2022;40:392-402.
    Pubmed CrossRef
  14. Moehler M, Xiao H, Blum SI, et al. Health-related quality of life with nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy in patients with advanced gastric/gastroesophageal junction cancer or esophageal adenocarcinoma from CheckMate 649. J Clin Oncol 2023;41:5388-5399.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  15. FDA approves nivolumab in combination with chemotherapy for metastatic gastric cancer and esophageal adenocarcinoma [Internet]. U.S. Food & Drug [updated 2021 Apr 16; cited 2024 Jul 1]. Available from: https://www.fda.gov/drugs/resourcesinformation-approved-drugs/fda-approves-nivolumab-combination-chemotherapy-metastatic-gastric-cancer-and-esophageal.
  16. Opdivo [Internet]. European Medicines Agency [updated 2024 Jul 22; cited 2024 Jul 30]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/opdivo.
  17. Shitara K, Van Cutsem E, Bang YJ, et al. Efficacy and safety of pembrolizumab or pembrolizumab plus chemotherapy vs chemotherapy alone for patients with first-line, advanced gastric cancer: The KEYNOTE-062 phase 3 randomized clinical trial. JAMA Oncol 2020;6:1571-1580.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  18. Yamashita K, Iwatsuki M, Harada K, et al. Prognostic impacts of the combined positive score and the tumor proportion score for programmed death ligand-1 expression by double immunohistochemical staining in patients with advanced gastric cancer. Gastric Cancer 2020;23:95-104.
    Pubmed CrossRef
  19. Janjigian YY, Kawazoe A, Bai Y, et al. Pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2-positive gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: interim analyses from the phase 3 KEYNOTE-811 randomised placebo-controlled trial. Lancet 2023;402:2197-2208.
    Pubmed CrossRef
  20. Janjigian YY, Kawazoe A, Yañez P, et al. The KEYNOTE-811 trial of dual PD-1 and HER2 blockade in HER2-positive gastric cancer. Nature 2021;600:727-730.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  21. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer 2009;45:228-247.
    Pubmed CrossRef
  22. Kim TH, Kim IH, Kang SJ, et al. Korean practice guidelines for gastric cancer 2022: An evidence-based, multidisciplinary approach. J Gastric Cancer 2023;23:3-106.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  23. Kim BH, Lee SH. Histopathology of gastric cancer. Korean J Helicobacter Up Gastrointest Res 2023;23:143-147.
    CrossRef
  24. Jo HH. Gastric cancer and metabolic syndrome. Kosin Med J 2024;39:26-34.
    CrossRef
  25. Kang JH, Lee SI, Lim DH, et al. Salvage chemotherapy for pretreated gastric cancer: a randomized phase III trial comparing chemotherapy plus best supportive care with best supportive care alone. J Clin Oncol 2012;30:1513-1518.
    Pubmed CrossRef
  26. Ford HE, Marshall A, Bridgewater JA, et al. Docetaxel versus active symptom control for refractory oesophagogastric adenocarcinoma (COUGAR-02): an open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2014;15:78-86.
    Pubmed CrossRef
  27. Thuss-Patience PC, Kretzschmar A, Bichev D, et al. Survival advantage for irinotecan versus best supportive care as second-line chemotherapy in gastric cancer--a randomised phase III study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO). Eur J Cancer 2011;47:2306-2314.
    Pubmed CrossRef
  28. Fuchs CS, Tomasek J, Yong CJ, et al. Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD): an international, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2014;383:31-39.
    Pubmed CrossRef
  29. Wilke H, Muro K, Van Cutsem E, et al. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2014;15:1224-1235.
    Pubmed CrossRef
  30. Xu RH, Zhang Y, Pan H, et al. Efficacy and safety of weekly paclitaxel with or without ramucirumab as second-line therapy for the treatment of advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW-Asia): a randomised, multicentre, double-blind, phase 3 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 2021;6:1015-1024.
    Pubmed CrossRef
  31. Kang YK, Boku N, Satoh T, et al. Nivolumab in patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer refractory to, or intolerant of, at least two previous chemotherapy regimens (ONO-4538-12, ATTRACTION-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2017;390:2461-2471.
    Pubmed CrossRef
  32. Fuchs CS, Doi T, Jang RW, et al. Safety and efficacy of pembrolizumab monotherapy in patients with previously treated advanced gastric and gastroesophageal junction cancer: Phase 2 clinical KEYNOTE-059 trial. JAMA Oncol 2018;4:e180013.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  33. Lee S. Immunotherapy for the treatment of gastric cancer with high microsatellite instability. J Dig Cancer Res 2022;10:117-119.
    CrossRef
  34. Shitara K, Doi T, Dvorkin M, et al. Trifluridine/tipiracil versus placebo in patients with heavily pretreated metastatic gastric cancer (TAGS): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2018;19:1437-1448.
    Pubmed CrossRef
  35. Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-positive gastric cancer. N Engl J Med 2020;382:2419-2430.
    Pubmed CrossRef
  36. Zhang Z, Liu Z, Chen Z. Comparison of treatment efficacy and survival outcomes between Asian and western patients with unresectable gastric or gastro-esophageal adenocarcinoma: A systematic review and meta-analysis. Front Oncol 2022;12:831207.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  37. Shitara K, Lordick F, Bang YJ, et al. Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, untreated, locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet 2023;401:1655-1668.
    Pubmed CrossRef
  38. Shah MA, Shitara K, Ajani JA, et al. Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial. Nat Med 2023;29:2133-2141.
    Pubmed KoreaMed CrossRef

Share

  • line