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Korean J Gastroenterol  <  Volume 84(5); 2024 <  Articles

Korean J Gastroenterol 2024; 84(5): 195-200  https://doi.org/10.4166/kjg.2024.123
Serological Markers to Assess Liver Fibrosis and Their Roles
Beom Kyung Kim1,2,3
1Department of Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine; 2Institute of Gastroenterology, Yonsei University College of Medicine; 3Yonsei Liver Center, Severance Hospital, Yonsei University Health System, Seoul, Korea
Correspondence to: Beom Kyung Kim, Department of Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine, 50-1 Yonsei-ro, Seodaemun-gu, Seoul 03722, Korea. Tel: +82-2-2228-1930, Fax: +82-2-393-6884, E-mail: beomkkim@yuhs.ac, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5363-2496
Received: October 19, 2024; Accepted: October 24, 2024; Published online: November 25, 2024.
© The Korean Journal of Gastroenterology. All rights reserved.

This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
Abstract
Chronic liver disease is a significant public health issue worldwide, with the degree of liver fibrosis and its progression significantly influencing the treatment and prognosis. A liver biopsy is the standard diagnostic method, but it is invasive and presents various issues. Therefore, numerous non-invasive diagnostic methods have been developed. Serum markers are categorized into indirect markers, which reflect liver damage, inflammation, or functional changes, and direct markers, which measure the components released into the bloodstream during fibrosis. In addition, various kinds of formulas that combined direct/indirect markers and demographic variables were developed and validated with encouraging outcomes. Nevertheless, despite their convenience, serum indicators require cautious interpretation because they are affected by a number of factors. More research will be needed to determine if the clinical course of chronic liver disease under a disease-specific treatment could be monitored appropriately using serological markers.
Keywords: Non-invasive; Diagnosis; Liver; Fibrosis; Serology
서 론

만성 간질환은 전 세계적으로 중요한 공중보건 문제로, 많은 질병 부담을 유발한다. 이 질환의 치료 시작 여부와 예후는 주로 간 섬유화의 정도, 진행 속도, 그리고 간경변증 발생 위험에 따라 결정된다. 현재 간 염증, 지방증, 섬유화를 진단하는 표준 방법은 간 조직 검사다. 하지만 이 방법은 높은 비용, 침습성, 합병증 위험, 주관적인 판독 오류 가능성, 그리고 작은 조직 샘플로 인한 표본 오차 등의 문제를 가지고 있다. 따라서 실제 임상에서는 복부 초음파 검사와 같은 다양한 영상 검사와 혈액 검사를 기반으로 한 비침습적 진단법이 널리 사용되고 있다.1 본 종설에서는 간섬유화를 비침습적으로 예측하기 위한 혈청 표지자의 종류를 소개하고 각 질환에서의 임상적 의미와 적용에 대해서 다루고자 한다.

본 론

혈청 표지자는 간 손상, 간 내 염증, 또는 간 기능과 문맥압의 변화를 반영하는 ‘간접’ 섬유화 지표와, 섬유 형성 또는 세포 외 기질 재구성 과정에서 혈류로 방출된 성분을 측정하는 ‘직접’ 섬유화 지표로 구분된다.2,3 간접 섬유화 지표에는 aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), apolipoprotein A1, platelet count, total bilirubin, prothrombin time, gamma-glutamyl transpeptidase, haptoglobin, α2-macroglobulin, cholesterol 그리고 asialo α1-acid glycoprotein 등이 포함된다.4-6 간 섬유화가 진행될수록 혈청 ALT는 일반적으로 감소하고, AST는 안정적이거나 증가하는 경향을 나타낸다. 따라서, AST/ALT 비율(AAR)이 상승하며, 이를 통해 간 섬유화의 진행을 예측할 수 있다. 그 외에도 다양한 지표들이 간 섬유화 진단에 일정 부분 기여할 수 있다. 하지만, 일반적으로 간 섬유화의 진단 능력 자체가 높지 않아,7 간접 섬유화 지표를 단독 사용하기보다는 여러 지표를 조합하여 수식이나 알고리즘을 만들어 활용하는 경우가 더 많다. 대표적으로 AAR, AST-to-platelet ratio index (APRI), BARD score, Fibrosis-4 index (FIB-4), NAFLD fibrosis score (NFS), Forns index 등이 있다.8-18 직접 섬유화 지표의 경우, procollagen III C-terminal propeptide, procollagen III N-terminal Propeptide, matrix metalloproteinase 2, hyaluronic acid, tissue inhibitor of metalloproteinase 1, YKL-40 그리고 Mac-2 binding protein glycosylation isomer (M2BPGi) 등이 있으며,2,19-21 실제 진료 현장에서는 주로 이러한 직접 섬유화 지표를 조합하여 사용한다. 대표적으로 enhanced liver fibrosis test (ELF®), FibroTest®, ADAPT, FIBC3, NIS4® 그리고 NIS2+™ 등이 있다(Table 1).2,20,22-27

Table 1 . Serological Markers to Predict Fibrosis



1. 만성 B형 간염에서의 적용

만성 B형 간염 환자에서 간 조직검사와 혈청 표지자의 간섬유화 진단 능력을 비교한 연구에서는 APRI, FIB-4, FibroTest가 가장 많이 연구되었다. 연구마다 적용된 기준치가 달라 민감도와 특이도에 다소의 차이가 있지만, 만성 B형 간염 환자에서 의미 있는 간 섬유화 진단에 대한 APRI와 FIB-4의 특이도는 각각 83–90%와 84–95%였으며, 간경변증에 대한 APRI와 FIB-4의 특이도는 각각 69–93%와 75%였다.28-30 9개 연구(n=1,798)를 대상으로 한 메타 분석에서 APRI의 의미 있는 간 섬유화 및 간경변증 진단을 위한 area under the curve (AUC)는 각각 0.79와 0.75로 나타났다.31

APRI와 FIB-4와 달리, FibroTest는 세포 외 기질의 전환율과 간 섬유화와 직접 관련된 물질로 구성되어 있어 의미 있는 간 섬유화 및 간경변증 진단에 더 우수한 진단 능력을 나타낸다.3,29,32,33 국내 만성 B형간염 환자를 대상으로 한 연구에서, FibroTest의 의미있는 간섬유화 진단을 위한 AUC는 0.90 (민감도 79%, 특이도 93%)였으며, 간경변증을 위한 AUC는 0.87 (민감도 80%, 특이도 84%)였다.32 16개 연구(n=2,494)를 대상으로 한 메타 분석에서 FibroTest의 의미 있는 간 섬유화 진단의 민감도는 61%, 특이도는 79%였으며, 13개 연구(n=1,754)를 대상으로 한 메타 분석에서는 간경변증 진단의 민감도는 62%, 특이도는 91%였다.33

M2BPGi는 9개 연구(n=1,499)를 대상으로 한 메타 분석에서, 간 섬유화 진단을 위한 AUC는 0.72 (기준치 0.97: 민감도 67%, 특이도 68%)였으며, 간경변증 진단을 위한 AUC는 0.81 (기준치 1.43: 민감도 67%, 특이도 82%)였다.34

2. 만성 C형 간염에서의 적용

FIB-4는 832명의 만성 C형간염/인체 면역결핍 바이러스 중복감염 환자 코호트에서 개발되었다.11 847명의 만성 C형간염 환자를 대상으로 한 연구에서 FIB-4의 진행된 간섬유화 진단을 위한 AUC는 0.85, 간경변증 진단을 위한 AUC는 0.91이었다.35 또한, FIB-4 <1.45는 94.7%의 높은 음성예측도, FIB-4 >3.25는 82.1%의 높은 양성예측도로 진행된 간섬유화를 배제하거나 진단하는 데 유용하였다. 국내 만성 C형 간염 환자를 대상으로 한 연구(n=101)에서, FIB-4의 의미 있는 간 섬유화 진단을 위한 AUC는 0.87 (기준치 1.935: 민감도 97.1%, 특이도 69.7%), 진행된 간 섬유화 진단을 위한 AUC는 0.86 (기준치 3.81: 민감도 76.9%, 특이도 85.5%), 그리고 간경변증 진단을 위한 AUC는 0.83 (기준치 3.84: 민감도 85.0%, 특이도 75.3%)였다.36 37개 연구를 대상으로 한 메타 분석에서 FIB-4의 의미 있는 간 섬유화 진단을 위한 AUC의 중앙값은 0.66–0.70였으며, 간경변증 진단을 위한 AUC의 중앙값은 0.75–0.82였다.37 11개 연구를 대상으로 한 메타 분석에서 FIB-4는 의미 있는 간 섬유화에 대해 0.60–1.45의 기준치에서 민감도 89%, 특이도 42%였으며, 1.0–3.25의 높은 기준치에서 민감도 59%, 특이도 74%였다. 간경변증에 대해서는 1.45의 기준치에서 민감도 87%, 특이도 61%였으며, 3.25–4.44의 기준치에서는 민감도 51%, 특이도 86%였다.38

APRI는 270명의 만성 C형간염 환자 코호트에서 개발되었으며 의미있는 간섬유화 진단을 위한 AUC는 0.80, 간경변증 진단을 위한 AUC는 0.89였다.9 430명의 만성 C형간염 환자를 대상으로 한 다기관 전향 연구에서 APRI ≤1.0은 진행된 간섬유화를 배제하는 데에 있어 민감도 70%, 특이도 79%였고, APRI >2.0는 진행된 간섬유화 진단에 민감도 36%, 특이도 92%였다.39 한편, 33개 연구(n=6,259)를 대상으로 한 메타 분석에서 APRI의 의미있는 간 섬유화 진단을 위한 AUC는 0.77, 간경변증 진단을 위한 AUC는 0.83이었다.40

Forns index는 476명의 만성 C형간염 환자 코호트에서 개발되었으며, 의미있는 간섬유화 진단을 위한 AUC는 0.86 (기준치 4.5: 음성예측도 96%)였다.12 국내에서 진행한 한 연구에서 Forns index의 진행된 간섬유화 진단을 위한 AUC는 0.806, 간경변증 진단을 위한 AUC는 0.822였으며, 이는 FIB-4, APRI와 유사하였다.36 340명의 만성 C형간염 환자를 대상으로 한 연구에서 Forns index의 의미있는 간섬유화 진단을 위한 AUC는 0.83 (기준치 6.9: 민감도 44%, 특이도 93%)로, AUC 기준으로 APRI (0.83), FIB-4 (0.83), ELF (0.85)와 유사한 수준이었다.41 또한, Forns index의 진행된 간섬유화 진단을 위한 AUC는 0.85, 간경변증 진단을 위한 AUC는 0.87이었다.

ELF는 1,021명의 만성 간 질환 다기관 코호트(496명의 만성 C형 간염 환자가 포함됨)에서 개발되었으며, 만성 C형 간염 환자군에서 의미 있는 간 섬유화 진단을 위한 AUC는 0.77 (기준치 0.063: 민감도 95%, 특이도 29%, 양성 예측도 27.7%, 음성 예측도 94.9%)였다.2 79명의 만성 C형 간염 환자를 대상으로 한 전향적 연구에서 ELF의 의미 있는 간 섬유화 진단을 위한 AUC는 0.90 (기준치 7.7: 민감도 100%, 특이도 12.5%/기준치 9.8: 민감도 84.6%, 특이도 75.0%/기준치 11.3: 민감도 64.1%, 특이도 97.5%)였다.42 11개 연구를 대상으로 헌 메타 분석에서 ELF의 진행된 간섬유화 진단을 위한 AUC는 0.77-0.98 (기준치 9.30–10.59: 민감도 65–100%, 특이도 29–99%)였다.43

FibroTest는 339명의 만성 C형 간염 환자 코호트에서 개발되었으며, 의미있는 간 섬유화 진단을 위한 AUC는 0.87 (기준치 0.48: 민감도 75%, 특이도 85%)였다.37,44 37개 연구를 대상으로 한 메타분석에서 FibroTest의 의미있는 간섬유화와 간경변증을 진단하기 위한 AUC는 각각 0.72–0.83, 0.81 –0.92였으며, AUC를 기준으로 하였을 때 FibroTest는 의미있는 간섬유화와 간경변증 진단에 있어 FIB-4, APRI보다 우수하였다.

3. 비알코올 지방간질환에서의 적용

FIB-4는 비알코올 지방간질환 환자에서도 간섬유화 진단능이 널리 연구되었다. 32개 연구(n=13,764)를 대상으로 한 메타분석에서 FIB-4의 진행된 간섬유화 진단을 위한 AUC는 0.76 (민감도 42%, 특이도 93%)이었다.45 또한, 37개 연구(n=5,735)를 대상으로 한 메타분석에서도 FIB-4의 진행된 간섬유화 진단을 위한 AUC는 0.76으로 보고되었으며,46 FIB-4와 순간 탄성측정법을 결합한 알고리즘을 제안하였다. 즉, FIB-4 <1.3이면서 순간 탄성측정법 값 <8 kPa 일 경우 진행된 간섬유화를 배제할 수 있고, FIB-4 ≥3.48이고 순간 탄성측정법 값 ≥20 kPa이면 간경변증을 진단할 수 있어, 불필요한 간 조직검사를 피할 수 있다는 것이다.

NFS는 간 조직검사로 확진된 733명의 비알코올 지방간질환 환자 코호트에서 개발되었으며,18 NFS의 진행된 간섬유화 진단을 위한 AUC는 0.82–0.88였다. 간 조직검사로 진단된 412명의 비알코올 지방간질환 환자를 대상으로 한 국내 연구에서, NFS <–1.455일 경우 86.6%의 높은 음성예측도로 진행된 간섬유화를 배제할 수 있었고, NFS >0.676 일 경우 50%의 양성예측도로 진행된 간섬유화를 진단할 수 있었다.47 13개 연구(n=3,064)를 대상으로 한 메타분석에서 NFS의 진행된 간섬유화 진단을 위한 AUC는 0.85였으며(기준치 <–1.455: 민감도 90%, 특이도 60%/기준치 >0.676: 민감도 67%, 특이도 97%),3,10,16,18,24,48-54 최근 33개 연구(n=13,337)를 대상으로 한 메타 분석에서 NFS의 진행된 간섬유화 진단을 위한 AUC는 0.74였다.45

ELF의 진행된 간섬유화 진단을 위한 AUC는 0.90 (기준치 0.3576: 민감도 80%, 특이도 90%, 양성예측도 71%, 음성예측도 94%)였다.3,24,55

ADAPT는 나이, PRO-C3, 혈소판수, 그리고 2형당뇨병 여부를 조합한 지표로서, 진행된 간섬유화를 진단하는 AUC는 0.86였다.22 이와 유사하게, FIB3C는 ADAPT의 4가지 변수에 체질량지수를 추가하여 만든 지표로서, 진행된 간섬유화를 진단하는 AUC는 0.89였다.

전 세계 다기관 코호트 연구를 통하여 혈액검사 기반의 microRNA-34a, α2-macroglobulin, YKL-40, glycated hemoglobin를 포함한 총 4개의 표지자로 구성된 NIS4 알고리즘이 제안되었다.20 NAFLD activity score (NAS) 4점 이상이면서 의미있는 간섬유화가 동반된 고위험군을 선별하는 NIS4 알고리즘의 AUC는 0.80이었다. 또한, microRNA-34a와 YKL-40 두 가지 변수만으로 최적화된 알고리즘인 NIS2가 보고되었는데, 고위험군 선별을 위한 AUC는 0.81로서, 기존 NIS4의 AUC 0.79에 비해 다소 우수하였다.26

4. 알코올 관련 간질환

알코올 관련 간질환에서 FIB-4의 진행된 간섬유화를 진단하기 위한 AUC는 0.85 (기준치 3.25: 민감도 58%, 특이도 91%, 음성예측도 88%)였으며, Forns index의 경우 AUC는 0.86 (기준치 6.8: 민감도 71%, 특이도 89%, 음성예측도 91%)였다.56

289명의 알코올 관련 간질환 환자 대상 연구에서 FibroTest의 진행된 간섬유화를 진단하기 위한 AUC는 0.90이었으며(기준치 0.58: 민감도 67%, 특이도 89%), 그 외 의미있는 간섬유화와 간경변증을 진단하기 위한 AUC는 각각 0.86, 0.89였다.56

한편, ELF의 진행된 간섬유화와 간경변증을 진단하기 위한 AUC는 각각 0.90–0.92, 0.90–0.94로 비교적 다른 지표에 비해 우수하다고 보고되었다.56-58 구체적으로 289명의 알코올 관련 간질환 환자에서 진행된 간섬유화 예측에 있어서 ELF 기준치 9.8에서 민감도와 특이도가 각각 89%, 78%였으며, ELF 기준치 10.5에서는 민감도와 특이도가 각각 79%, 91%였다.56 또한, 266명의 알코올 사용장애 환자에서 진행된 간섬유화를 예측하기 위해 ELF 기준치 10.5에서 민감도 77%, 특이도 90%를 보였으며, 간경변증을 예측하기 위해 ELF 기준치 10.1에서는 민감도 93%, 특이도 80%를 보였다.58

5. 해석의 주의점

혈청 표지자는 진료 현장에서 간편하게 처방하고 사용할수 있으며, 복부 초음파와 달리 의료진의 주관적 판단을 배제할 수 있다. 간 섬유화 진단에서 주로 높은 음성예측도를 보이지만, 양성예측도는 유병률에 따라 달라질 수 있어 해석에 주의가 필요하다.59

또한, 혈청 표지자는 기본적으로 혈액에서 채취되기 때문에, 간 내외의 염증, 감염, 다른 장기의 이상 소견 또는 기타 급성 질환 등 다양한 전신 상태에 영향을 받을 수 있으므로, 환자의 상태에 따라 주의 깊게 해석해야 한다.60 예를 들어, 간섬유화 예측 모델의 주요 인자로 ALT가 사용되는데, ALT는 특별한 이상 질환 없이도 나이가 증가함에 따라 다소 감소하는 경향이 있어 간섬유화 진행 여부와 상관없이 AAR이 증가해 간섬유화가 과대평가될 수 있다.61 또한, ALT가 간섬유화와 관계없이 급격히 증가하는 간울혈, 급성 간염, 담관염 등의 상황에서는 ALT를 포함한 여러 혈청 표지자의 결과가 왜곡될 수 있다.59 그 외 Haptoglobin을 이용하는 FibroTest은 급성염증에 의해 haptoglobin이 증가하면 위음성이, 용혈 시에는 위양성이 발생할 수 있다.62

비용 측면에서 간접 섬유화 지표를 기반으로 한 간섬유화 예측 모형은 대부분 진료실에서 시행하는 혈액검사를 바탕으로 하므로 추가 비용이 거의 발생하지 않는다. 반면, 직접 간섬유화 지표를 기반으로 한 검사는 특수 장비나 시약이 필요한 경우가 있어 의료기관의 규모나 특성에 따라 이용이 제한적일 수 있으며, 일부 검사는 특허로 상업화되어 상대적으로 높은 비용이 발생할 수 있다. 그러나 간접 간섬유화 지표를 사용하는 방법에 비해 진단 능력이 다소 우수하다.

요 약

혈청표지자를 이용하여 비침습적으로 간편하게 간섬유화를 평가할 수 있다. 주로 높은 음성예측도를 보이므로 간섬유화의 배제에 유용하지만, 간섬유화의 진단을 위한 양성예측도는 유병률에 따라 큰 차이를 보일 수 있어 적용과 해석에 주의를 요한다. 또한, 혈청 표지자는 기본적으로 혈액에서 채취되기 때문에, 간 내외의 염증 및 여러 전신 상태에 영향을 받을 수 있으므로 이를 감안하여야 한다. 추후, 간 질환의 치료 경과를 추적함에 있어 혈청표지자의 유용성에 대해서는 추가 연구가 필요하다.

Financial support

None.

Conflict of interest

None.

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