Old and New Biologics and Small Molecules in Inflammatory Bowel Disease: Anti-interleukins

Seung Min Hong; Won Moon

doi:10.4166/kjg.2024.076

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Korean J Gastroenterol < Volume 84(2); 2024 < Articles

Korean J Gastroenterol 2024; 84(2): 65-81 https://doi.org/10.4166/kjg.2024.076

Old and New Biologics and Small Molecules in Inflammatory Bowel Disease: Anti-interleukins

Seung Min Hong^1,2, Won Moon³

¹Department of Internal Medicine, Pusan National University School of Medicine, Busan; ²Biomedical Research Institute, Pusan National University Hospital, Busan; ³Department of Internal Medicine, Kosin University College of Medicine, Busan, Korea

Correspondence to: Won Moon, Department of Internal Medicine, Kosin University College of Medicine, 262 Gamcheon-ro, Seo-gu, Busan 49267, Korea. Tel: +82-51-990-5207, Fax: +82-51-990-3005, E-mail: moonone70@hanmail.net, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3963-8680

Financial support: This work was supported by clinical research grant in 2023 from Pusan National University Hospital.

Received: July 20, 2024; Revised: August 13, 2024; Accepted: August 13, 2024; Published online: August 25, 2024.

This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Abstract: Inflammatory bowel disease (IBD), including Crohn's disease and ulcerative colitis, is a chronic inflammatory disease of the gastrointestinal tract. The introduction of biologics, particularly anti-interleukin (IL) agents, has revolutionized IBD treatment. This review summarizes the role of ILs in IBD pathophysiology and describes the efficacy and positioning of anti-IL therapies. We discuss the functions of key ILs in IBD and their potential as therapeutic targets. The review then discusses anti-IL therapies, focusing primarily on ustekinumab (anti-IL-12/23), risankizumab (anti-IL-23), and mirikizumab (anti-IL-23). Clinical trial data demonstrate their efficacy in inducing and maintaining remission in Crohn's disease and ulcerative colitis. The safety profiles of these agents are generally favorable. However, long-term safety data for newer agents are still limited. The review also briefly discusses emerging therapies such as guselkumab and brazikumab. Network meta-analyses suggest that anti-IL therapies perform well compared to other biological agents. These agents may be considered first- or second-line therapies for many patients, especially those with comorbidities or safety concerns. Anti-IL therapies represent a significant advancement in IBD treatment, offering effective and relatively safe options for patients with moderate to severe disease.; Keywords: Inflammatory bowel disease; Interleukins; Review

서 론

염증성 장질환(inflammatory bowel disease)은 궤양성 대장염(ulcerative colitis)과 크론병(Crohn’s disease)을 포함하는 만성 염증성 질환이다. 전 세계적으로 염증성 장질환의 환자 수는 꾸준히 증가하고 있으며, 대한장연구학회에서 발간한 염증성 장질환 팩트시트에 따르면 2019년도를 기준으로 국내의 크론병 유병률은 10만 명당 36.9명, 궤양성 대장염 유병률은 10만 명당 65.7명이었다.^1,2

염증성 장질환은 위장관의 만성적인 염증을 특징으로 한다. 크론병은 구강부터 항문까지 모든 위장관을 침범할 수 있는 반면, 궤양성 대장염은 결장과 직장에 국한되어 침범한다. 질병의 활성이 적절하게 조절되지 않으면 두 질환 모두 복통, 설사, 위장관 출혈, 피로와 같은 증상이 나타날 수 있으며 심한 경우 장 협착, 장 폐색, 장 천공, 누공, 농양 등이 발생하기도 한다.^3,4

염증성 장질환의 병인은 아직 명확하게 밝혀지진 않은 상태이다. 현재로서는 유전적 소인이 있는 환자에서 환경적 요인, 비정상적인 면역 반응들이 복합적으로 작용하여 발생하는 것으로 생각되고 있다.⁵ 면역 반응이 발병 메커니즘에서 중요한 역할을 한다는 사실은 널리 받아들여지고 있으며 이를 기초로 하는 다양한 치료 방법이 연구되어 왔다. 이 중 생물학적 제제의 도입은 염증성 장질환 치료에 있어서 획기적인 전환점이 되었다. 이들 약제는 질병의 병태생리에 관여하는 특정 분자나 세포를 표적으로 하여 더욱 정교한 면역 조절을 가능하게 한다. 항종양괴사인자-알파(anti-tumor necrosis factor-α, anti-TNF-α) 약제인 인플릭시맙(infliximab)은 염증성 장질환의 치료에 처음으로 승인된 생물학적 제제로, 중등도-중증 염증성 장질환의 치료에 대해 유의미한 효과를 보였다.⁶ 그러나 anti-TNF-α는 반응 소실로 인해 지속적으로 사용하지 못하는 상황이 발생하는 것이 한계였으므로, 추가적인 생물학적 제제의 필요성이 있었다.⁷ 이러한 배경에서 새로운 작용 기전을 가진 생물학적 제제의 개발이 이루어졌다. 인터루킨(interleukin, IL)은 염증성 장질환 환자의 위장관 점막에서 발견되는 핵심 사이토카인들 중 하나이다.⁸ 이를 타겟으로 한 anti-IL-12/23p40 단일클론 항체인 우스테키누맙(ustekinumab)이 처음으로 염증성 장질환의 치료에 사용되었다. 또한 최근에는 IL-23p19 길항제인 리산키주맙(risankizumab), 미리키주맙(mirikizumab)이 그 효과를 입증하면서 염증성 장질환의 치료에 도입되었다.

IL-12/23을 타겟으로 하는 우스테키누맙은 원래 건선에 대한 치료제로서 승인되어 사용되다가, 2016년 크론병에 대해, 2019년 궤양성 대장염에 대해 승인되어 두 가지 질병 모두에 대해 우수한 효과와 안전성을 입증하였다.^9,10 하지만 그 효과가 IL-12, IL-23 또는 둘 다의 억제에 의한 것인지는 불확실하다.¹¹ 우스테키누맙 이후 개발된 선택적인 anti-IL-23 약제는IL-12 매개 Th1 면역 반응을 보존하여 좀 더 안전성을 높이는의미가 있었다.¹²

본 종설에서는 염증성 장질환에서 주요 인터루킨들의 역할과 항인터루킨제제들의 활용, 그리고 여러 항인터루킨제제들의 포지셔닝(positioning)에 대해 서술하고자 한다.

본 론

1. 염증성 장질환에서 인터루킨의 역할과 기능

염증성 장질환의 복잡한 병리생리학적 기전에는 다양한 인터루킨이 관여하며, 이들은 면역 반응의 개시, 유지 및 조절 그리고 조직 손상과 복구 과정에 광범위하게 관여한다. 염증성 장질환에서는 인터루킨 시스템의 불균형이 관찰되며, 이는 과도한 염증 반응과 조직 손상으로 이어진다.¹³ 염증성 장질환에서 인터루킨들의 구체적인 역할은 다음과 같다.

1) IL-1

IL-1은 염증성 장질환의 병태생리에서 중요한 역할을 하는 염증성 사이토카인이다. IL-1에는 두 가지 구조적으로 구별되는 형태인 IL-1α와 IL-1β가 있으며 IL-1의 길항제인 IL-1 수용체 길항제(IL-1RA)는 장 내 정상적인 면역 항상성을 조절한다.¹⁴ 염증성 장질환 환자의 대장 점막에서는 IL-1α와 IL-1β의 발현이 현저히 증가되어 있으며 장 점막의 염증과 관련이 있는 것으로 알려져 있다.¹⁵ 염증성 장질환 환자의 대식세포와 대장 조직에서 증가된 IL-1β 생성은 질병의 중증도 및 만성장 염증과 관련이 있다.¹⁶ IL-1은 주로 대식세포와 단핵구에서 생성되며,¹⁷ 이러한 IL-1의 증가는 다양한 면역세포들을 활성화시키고 염증 반응을 유도한다. 특히 IL-1β는 염증성 장질환의 병인에 관여하는 것으로 알려진 Th17세포의 분화를 촉진한다.^18,19

IL-1의 작용은 장 상피세포의 기능에도 영향을 미친다. IL-1은 장 상피세포의 투과성을 증가시켜 장벽 기능을 손상시킨다.²⁰ 이러한 장벽 기능의 손상은 장내 세균과 항원의 침입을 용이하게 하여 염증 반응을 더욱 악화시킬 수 있다. IL-1 수용체 길항제(IL-1RA)는 IL-1의 작용을 억제하는 내인성 조절자로, 염증성 장질환 환자에서는 IL-1과 IL-1RA 사이의 불균형이 관찰되며 이는 염증 조절의 실패로 이어진다.²¹ 실험 토끼 모델에서 IL-1RA 중화 항체의 투여는 대장 염증을 장기화시켰으며 사망률을 증가시켰다.²² 또한 비교적 최근의 연구에서는 쥐 IL-1RA 녹아웃 모델에서 염증성 장질환과 관련된 특징이 발현되었으며, 이는 염증성 장질환에서의 IL-1의 역할을 보여주었다.²³ IL-1은 다른 염증성 사이토카인들과 복잡한 상호작용을 통해 염증 반응을 조절한다.²³ 이러한 사이토카인 네트워크의 복잡성은 염증성 장질환의 치료를 어렵게 만드는 요인 중 하나이다.

2) IL-6

IL-6는 주로 장 상피세포, 고유판 단핵식세포(lamina propria mononuclear phagocytes), 중간엽세포(mesenchymal cells), T세포에서 생성된다.^24,25 염증성 장질환 환자의 혈청과 장 점막에서는 IL-6 및 그 수용성 수용체(sIL-6R)의 발현이 증가되는데, 이는 질병의 활성도와 양의 상관관계를 보인다.^26-28 IL-6는 신호변환자와 전사활성자(signal transducer and activator of transcription, STAT)-3 체계를 활성화시켜 염증 반응을 유도한다.²⁹ 이는 Bcl-2와 Bcl-xL과 같은 항아포토시스 유전자의 발현을 증가시켜 T세포의 생존을 연장시키고, 결과적으로 만성 염증을 유발한다.^30,31 또한 IL-6는 염증성 장질환의 병인과 관련되어 있을 것으로 생각되는 Th17세포의 분화에 기여한다.^32,33

IL-6는 장벽 기능에도 영향을 미친다. 정상 상태에서 IL-6는 점액 생성과 장벽 무결성 유지에 필요하지만, 염증 상태에서는 클라우딘-2와 같은 단백질의 발현을 증가시켜 장벽 기능을 손상시킨다. 이는 염증성 장질환에서 관찰되는 장 투과성 증가와 관련이 있다.^34-36 IL-6는 장내 미생물과의 상호작용에도 관여한다. 장내 미생물은 단핵식세포에 의한 IL-6 생성을 자극하고, 이는 다시 선천성 림프구세포(innate lymphoid cells, ILC)3에 의한 IL-22 분비와 장 상피세포에 의한 IL-6 생성을 촉진할 수 있다.^37,38

IL-6의 다면적 역할로 인해 IL-6 신호전달경로는 염증성 장질환 치료의 표적이 될 수 있다. IL-6/IL-6R 축을 차단하는 토실리주맙(tocilizumab)이 염증성 장질환 환자에서 효과를 보였다. 하지만 타카야수 동맥염을 토실리주맙으로 치료한 연구에서는 위장관 천공과 같은 부작용이 보고되었다.³⁹ 또한 일부 연구에서는 IL-6/IL-6R 축을 차단하는 항체 치료가 기존 대장염을 악화시키거나 새로운 약물 유발 염증성 장질환을 유발할 수 있다고 보고하기도 하였다.⁴⁰

IL-6는 염증성 장질환의 바이오마커로도 사용될 수 있다. 혈청 IL-6 수준은 염증성 장질환의 질병 활성과 상관관계를 보이며, 스테로이드 치료 후 재발 위험을 예측하는 데 도움이 될 수 있다.^41,42

3) IL-10

IL-10은 T세포, 대식세포, 수지상세포 등 다양한 면역세포에서 생성되며, 염증 반응을 억제하고 면역 항상성을 유지하는 데 핵심적인 역할을 한다.^43,44 IL-10 녹아웃 마우스에서 대장염이 발생한다는 연구 결과는 IL-10이 장의 염증 조절과 밀접하게 연관되어 있음을 보여준다.^45,46 또한 IL-10 및 IL-10 수용체(IL-10R)의 결핍은 조기 발병 염증성 장질환을 일으키는 것으로 알려져 있다.⁴⁷ IL-10은 대식세포와 수지상세포의 활동을 억제하고, T세포의 활성을 제한하는 것을 통하여 면역 반응을 직간접적으로 조절한다.⁴³ 한편 염증성 장질환 환자에서 IL-10의 발현이 감소되어 있다는 보고가 있어, 이 또한 IL-10 결핍이 질병 발생에 기여할 수 있음을 시사한다.⁴⁸

IL-10의 이러한 항염증 작용으로 인해 재조합 IL-10을 이용한 치료제 개발이 시도되었다. 실제 염증성 장질환 환자를 대상으로 한 임상시험에서 IL-10 치료는 일정 부분 효과를 보이기는 하였으나 크게 만족스럽지는 않은 것으로 나타났다.⁴⁹ Buruiana 등⁵⁰의 체계적 문헌고찰에서도 IL-10 치료는 활성 크론병 치료에 이점이 없는 것으로 나타났다.

4) IL-12

IL-12는 p35와 p40 서브유닛으로 구성된 이종이량체 사이토카인으로, 주로 대식세포와 수지상세포에서 생성된다. IL-12는 Th1세포의 분화를 유도하고 자연살해(natural killer, NK) T세포의 활성을 조절하며, IFN-γ 생성을 유도한다.⁵¹ 크론병의 경우 IL-12에 의해 유도되는 Th1 매개 염증 반응과 관련이 있다.⁵² 또한 염증성 장질환 환자에서 IL-12의 발현은 유의하게 높아져 있으며, IL-12의 수치는 장 염증의 활성과 관련이 있다.^53-55

IL-12 차단의 치료 효과는 동물 모델 연구에서 확인되었다. 인위적으로 대장염이 유도된 마우스 모델에서 항-IL-12 항체를 투여한 결과 질병의 임상적 및 조직병리학적 개선이 나타났다.⁵⁶ 또한 79명의 크론병 환자를 대상으로 항-IL-12 항체를 투여하였을 때 임상적 반응과 관해가 유도될 수 있음이 보고되었고 이는 Th1 매개 염증성 사이토카인의 감소와 관련이 있을 것으로 생각되었다.⁵²

IL-12는 IL-23와 p40 서브유닛을 공유하고 있으며, 염증성 장질환의 병태생리에서 주요 역할을 한다고 여겨진다. 그러나 연구들에 따르면 IL-12보다는 IL-23가 만성 염증 그리고 자가면역성 염증에 상대적으로 더 중추적인 사이토카인이라 생각된다.^57-59 과거에는 많은 연구들이 IL-12 기능을 연구할 때 p35/p40 이종이량체에 대한 특이 항체가 아닌 p40 항체를 사용하여 IL-12, IL-23를 동시에 차단하였기 때문에 많은 모델들에서 IL-12의 중요성이 과대평가된 점이 있었던 것으로 생각된다.⁶⁰

한편 IL-12는 항종양 활성에 기여하는 여러 면역 메커니즘과 연관되어 있을 것으로 생각되고, 신생혈관 형성을 억제하는 능력이 있어 암에 대한 치료제로서도 연구되었다. IL-12는 실험적 종양 모델에서 항종양 효과를 나타내었다. 그러나 IL-12는 염증 반응을 유도하는 작용이 있기 때문에 IL-12 치료는 과도한 면역 반응, 심한 경우 사망에 이르는 심각한 부작용이 생기는 한계가 있었다.^61,62

5) IL-17

IL-17은 Th17세포에 의해 주로 생성되며, 다양한 자가면역질환에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. IL-17 계열 인터루킨은 IL-17부터 IL-17F까지 6개의 구성원(IL-17A, IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E, IL-17F)을 포함한다.^63,64 이 중 IL-17A는 가장 잘 알려져 있으며 일반적으로 IL-17이라고 통칭된다.⁶³ IL-17은 주로 Th17세포에 의해 생성되지만, γδ T세포, ILC, NK세포에 의해서도 생성된다.⁶⁵

IL-17은 다양한 세포 유형에 작용하여 염증성 반응을 유도한다. IL-17은 TNF, IL-1, IL-6 등의 염증성 사이토카인과 CXCL1, CXCL5, IL-8 등의 케모카인 생성을 촉진하고, 호중구의 동원과 활성화에 중요한 역할을 한다. 또한 기질 금속단백분해효소(matrix metalloproteinases)의 생성을 유도하여 조직 방어에 관여하고, β-디펜신, S100 단백질 등의 항균 펩타이드 생성을 촉진한다. 그리고 상피세포의 밀착 연접 관련 단백질을 조절하여 장벽의 기능을 촉진하며 과도한 장벽 투과성으로부터 보호하는 기능을 매개한다.^63,66-69

여러 연구들에서 염증성 장질환 환자의 장 조직과 혈청에서 IL-17 수치가 증가함을 보고하였다. Fujino 등⁷⁰은 크론병과 궤양성 대장염 환자의 장 점막에서 IL-17을 발현하는 단핵구, 대식세포가 검출되었고, 이 세포들의 수는 질병이 비활성 상태일 때보다 활성 상태일 때 더 높은 수치를 보였다고 보고하였다. 이 연구에서 정상 대장 점막이나 감염성 대장염 또는 허혈성 대장염 샘플에서는 IL-17 발현이 나타나지 않았다.⁷⁰ Menesy 등⁷¹은 크론병과 궤양성 대장염 환자들의 혈청 IL-17 수치가 대조군에 비해 유의하게 높았음을 보고하였다. 또한 IL-17 수치는 궤양성 대장염의 범위, 크론병의 유형(염증성, 협착성, 누공성)과 유의한 관련을 보였고 혈중 헤모글로빈 수치와 음의 연관성을 보였다. 하지만 이 연구에서는 궤양성 대장염의 Mayo 점수나 크론병 활동지수(Crohn's disease activity index, CDAI)와 같은 활성도와는 연관성을 보이지 않았다.⁷¹ 다른 연구에서는 IL-17 수치와 염증성 장질환의 질병 활성도의 상관관계에 대해서 다소 상이한 결과를 보였다. Sahin 등⁷²은 IL-17 수치는 크론병 환자의 임상적 질병 활동성과 상관관계가 없었다고 보고하였다. 반면 Lucaciu 등⁷³은 IL-17 수치의 증가가 궤양성 대장염의 중증도와 관련이 있다고 보고하였다.

6) IL-22

IL-22는 IL-10 계열의 사이토카인으로, 선천 면역계와 적응 면역계의 세포에서 유래하는 것으로 알려져 있다. IL-22는 주로 Th17, CD4+ T세포, ILC3 등이 주 생성원이며, Th22세포, NK세포, γδ T세포 등에 의해서도 생성될 수 있다.^74,75

IL-22는 장상피세포의 IL-22 수용체(IL-22R1/IL-10R2)에 결합하여 Janus kinase (JAK)1 및 티로신 단백질 키나아제(tyrosine protein kinase)2를 통해 STAT 신호 전달 경로를 활성화시킨다.⁷⁵ IL-22는 항균 펩타이드 생성, 증식 및 항세포사멸 경로를 통해 조직 파괴를 예방하고 회복을 돕는다.⁷⁶ IL-22는 S100 단백질, β-디펜신, Reg 단백질, lipocalin-2 등의 항균단백질 발현을 유도한다. 또한 goblet 세포의 재생과 뮤신 생성을 증가시켜 조직 보호를 돕는다.⁷⁷ IL-22는 Bcl-xL, Bcl-2, Mcl-1 등의 항아폽토시스 단백질과 c-Myc, cyclin D1 등 유사분열 촉진 단백질의 발현을 유도하는 작용도 한다.⁷⁸

덱스트란 황산 나트륨(dextran sodium sulfate, DSS)에 의한 대장염이 있는 마우스에서 IL-22 또는 IL-22 수용체 결핍은 대장염을 악화시켰다. 또한 IL-22 결핍 마우스는 DSS 투여 후 사망률이 더 높았다.⁷⁹ 반면 IL-22 유전자 전달은 대장염 증상을 완화시키고 점액 관련 분자의 STAT3 의존적 발현을 증가시켰으며 goblet 세포 재생과 점액 생성을 촉진하였다.⁸⁰

IL-22는 조직 보호와 복구를 촉진하기도 하는 반면, 염증과 종양 발달을 촉진하기도 한다. 내인성 IL-22 결합 단백질(IL-22 binding protein, IL-22BP)은 IL-22의 과도한 작용을 조절하는 역할을 한다. IL-22BP는 대장의 상피 장벽이 손상되면 하향 조절되지만 회복 중에 다시 유도되고 IL-22는 IL-22BP와 반대 발현 패턴을 보인다.⁸¹

7) IL-23

IL-12 사이토카인 계열에 속하는 IL-23는 p19와 p40 서브 유닛으로 구성된 이종이량체 단백질이다.^82,83 주로 대식세포와 수지상세포에서 생성되며, 다양한 면역세포에 작용하여 염증 반응을 촉진한다.⁸⁴ IL-23는 Th17세포의 축적과 반응 유지에 중요한 역할을 하고 다른 사이토카인 생성을 유도한다.⁸⁵ IL-23는 병원체에 대한 숙주 반응에 중요한 역할을 하는데, p19 또는 p40 서브유닛의 발현이 결핍된 쥐는 경구 투여된 Citrobacter rodentium을 방어할 수 없었고 심각한 감염을 일으켰다.⁸⁶

IL-23는 또한 조절 T세포(Treg)의 기능을 억제하여 대장염을 유발한다.⁸⁷ ILC도 IL-23의 중요한 표적이다. 크론병 환자의 장에는 염증성 사이토카인의 발현을 하는 IL-23 반응성 ILC가 증가되어 있으며 이들 ILC는 사이토카인 생성, 림프구 모집 등을 통해 장 염증에 기여한다.⁸⁸ IL-23은 호중구와 NK세포의 활성화에도 관여한다. 크론병 환자의 NK세포는 IL-23를 통해 활성화되며 IFN-γ를 생성한다.⁸⁹

유전학적 연구에서 IL23R 유전자의 변이가 염증성 장질환 감수성과 밀접한 관련이 있음이 보고되었다. 특히 R381Q 변이는 염증성 장질환에 대해 강력한 보호 효과를 나타내는 것으로 보고되었다. 이 변이가 있는 사람에서는 염증성 사이토카인 분비가 감소하는 것이 관찰되었다.^90,91 IL-23R 변이는 세포 표면 수용체 발현 수준을 낮게 하여 IL-23 신호전달을 약화시킨다.⁹² 이러한 발견은 IL-23 신호 전달이 염증성 장질환의 발병에 중요한 역할을 한다는 것을 시사한다.

염증성 장질환 환자의 장 점막에서 IL-23 발현은 증가되며 이러한 발현은 상피내 림프구, 고유판 림프구, NK세포 활성화를 통해 염증 반응과 세포 독성을 촉진한다. 또한 말초 혈액 및 고유판 T세포로 하여금 IFN-γ, TNF, IL-2 및 IL-17A의분비를 증가시킨다.⁹³

IL-23의 중요성이 밝혀짐에 따라 이를 표적으로 하는 치료법이 개발되었다. IL-12/23p40 항체인 우스테키누맙은 크론병과 궤양성 대장염 치료제로 승인되어 사용되고 있으며, 최근에는 IL-23p19를 특이적으로 표적으로 하는 약제들이 개발되어 임상시험에서 유망한 결과를 보이고 있다. 이러한 치료법은 IL-12 차단의 잠재적 부작용을 피하면서 IL-23 경로만을 선택적으로 억제할 수 있다는 장점이 있다.

3. 항인터루킨제제

1) 우스테키누맙

우스테키누맙은 IL-12와 IL-23의 p40 서브유닛에 결합하는 완전 인간 IgG1κ 단클론 항체이다. 이는 수용체와의 상호작용을 방해하고 IL-12/23 하위 신호 전달 경로를 차단하여, 염증성 장질환의 병태생리에 중요한 역할을 하는 Th1 및 Th17 매개 면역 반응을 억제한다.⁹⁴

크론병에 대한 우스테키누맙의 치료 효과는 UNITI-1, UNITI-2, IM-UNITI 연구를 통해 입증되었다. UNITI-1 연구에서는 anti-TNF-α 치료에 실패한 환자를, UNITI-2 연구에서는 면역조절제나 글루코코르티코이드에 대한 치료 실패 혹은 내약성 부족인 환자를 대상으로 하였다. 단, UNITI-2 연구에 포함된 환자들은 anti-TNF-α를 한 가지 이상 사용해 본 경험이 있을수 있으나, 이 경우 수용할 수 없는 부작용이 없었으며, anti-TNF-α에 대한 1차 또는 2차 무반응 기준을 충족하지 않아야했다. 두 연구 모두에서 위약 대비 우스테키누맙의 우월한 임상 반응률을 보고하였다. 또한 8주 또는 12주 간격으로 우스테키누맙 유지 용량을 투여받은 그룹에서는 치료 44주차에 각각 53.1%와 48.8%가 관해 상태에 있었으며 이는 위약군의 35.9%와 비교하였을 때 통계적으로 유의한 차이를 보였다. IM-UNITI 연구는 최대 5년까지 장기 유지 치료 추적을 하였다. 우스테키누맙 치료 장기 연장 연구에 참여한 모든 환자들에서, 152주차의 관해율은 12주 간격 투여군의 경우 56.3%, 8주 간격 투여군의 경우 55.1%였다.^10,95

궤양성 대장염에 대한 우스테키누맙의 효과는 이중 맹검 무작위 3상 시험인 UNIFI 연구를 통해 평가되었다.⁹ 총 961명의 중등도-중증 궤양성 대장염 환자가 무작위로 배정되어 정맥 주사 유도 용량인 우스테키누맙 130 mg 또는 체중 1 kg당 6 mg에 해당하는 용량 또는 위약을 투여받았다. 정맥 주사 투여 8주 후 반응을 보인 환자는 무작위로 다시 배정되어 90 mg의 우스테키누맙 유지 용량을 12주 간격 또는 8주 간격으로 피하 투여받았다. 이 연구에서 우스테키누맙 투여의 8주차 임상적 관해율은 130 mg 투여군에서 15.6%, 체중 1 kg당 6 mg 투여군에서 15.5%였고 이는 위약군의 5.3%보다 유의하게 높았다(p<0.001). 44주차에 임상적 관해를 보인 환자의 비율은 12주 간격 90 mg 투여군에서 38.4%, 8주 간격 90 mg 투여군에서 43.8%를 보여 위약군의 24.0%보다 유의하게 높았다(p=0.002 및 p<0.001).⁹

염증성 장질환에 대한 우스테키누맙의 효과는 이후의 연구들을 통해서도 확인되었다. 실제 환자를 대상으로 한 49개의 연구들을 포함시킨 한 메타분석에서, 우스테키누맙은 궤양성 대장염 환자에서는 12주차에 34%, 24주차에 40%, 1년차에 37%의 임상적 관해율을 보였다. 크론병 환자에서는 12주차에 46%, 24주차에 51%, 1년차에 47%의 임상적 관해율을 보였다.⁹⁶ 69개의 관찰 연구를 포함시킨 최근의 한 메타분석은 크론병에서 우스테키누맙의 1년 지속율이 77.5% (95% confidence interval [CI], 72.9-82.1%)라고 보고하였다.⁹⁷

우스테키누맙의 효과는 생물학적 제제 치료 경험이 없는 환자군에서 더 높게 나타났다. 우스테키누맙으로 치료받은 크론병 환자들을 대상으로 한 후향적 다국적 연구에서, 이전의 anti-TNF-α 치료 노출력(hazard ratio, 0.72; 95% CI, 0.49-0.99)과 베돌리주맙 노출력(hazard ratio, 0.65; 95% CI, 0.48-0.88)은 내시경 관해를 달성할 가능성이 낮은 것과 독립적으로 연관되었다. 이전에 생물학적 제제를 투여받은 적이 없는 환자들은 임상적, 내시경적 관해율이 각각 63%, 55%로 유의하게 높았다.⁹⁸

우스테키누맙은 염증성 장질환의 여러 특수한 상황에서도 효과를 보였음이 보고되었다. 후향적 연구와 메타분석을 함께 시행한 연구에서는 항문 주위 누공이 동반된 크론병 치료에 우스테키누맙이 효과적이라고 보고하였다.⁹⁹ 그리고 일부 소규모 연구들에서는 우스테키누맙이 크론병 수술 후 재발에 대한 예방과 치료에 효과적인 것으로 보인다고 보고하였다.^100,101 우스테키누맙은 여러 장외증상에 대해서도 고려될 수 있는 약제이다. 우스테키누맙은 건선 및 건선 관절염에 대해 이미 승인되어 사용되고 있는 약물이다. 또한 관절통에 대해 높은 반응률(60%)을 보였으며, 괴저성 농피증(pyoderma gangrenosum), 결절성 홍반(erythema nodosum)에 대해 높은 치료 반응률을 보여주었다. 반면 축형 척추관절병증(axial spondyloarthropathy)에 대해서는 효과가 없는 것으로 생각되고 있다.¹⁰² European Crohn’s and Colitis Organisation에서도 염증성 장질환과 관련된 축형 척추관절병증에 대해서는 우스테키누맙을 권고하지 않고 있다.¹⁰³ 한편 일부 문헌에 따르면 포도막염과 아프타성 구내염에 대해 우스테키누맙이 효과를 보이는 것으로 생각된다.^104,105

우스테키누맙의 항약물 항체(anti-drug antibody, ADA) 발생률은 문헌마다 차이를 보이긴 하지만, 비교적 낮은 것으로 알려져 있다. Strand 등¹⁰⁶이 발표한 체계적 문헌고찰에서는 염증성 질환에 대한 생물학적 제제들의 ADA 발생률이 인플릭시맙(0-83%), 아달리무맙(0-54%), 인플릭시맙 바이오시밀러 CT-P13 (21-52%), 우스테키누맙(1-11%), 골리무맙(0-19%)인 것으로 조사되었다. 그리고 Bots 등¹⁰⁷이 발표한 메타분석에서, 우스테키누맙에 대한 ADA 발생률은 6.2%로 확인되었으며 이는 인플릭시맙(28.0%), 아달리무맙(7.5%), 세르톨리주맙(10.9%), 나탈리주맙(16.0%)에 비해 낮은 수치였다.¹⁰⁷ 이러한 낮은 ADA 발생률은 약제의 장기적인 치료 효과 유지에 긍정적인 영향을 미칠 것으로 생각된다.

우스테키누맙은 전반적으로 양호한 안전성 프로파일을 보인다. UNITI-1, UNITI-2, IM-UNITI 연구에서 부작용 발생률은 위약군과 유사하였다.^10,95 UNIFI 연구에서도 우스테키누맙은 부작용 발생률이 위약과 비슷한 수준이었다.⁹ 크론병에 대해서 5년, 궤양성 대장염에 대해서 4년간 추적한 우스테키누맙 안전성 데이터 분석에는 2,575명의 환자가 포함되었다. 이 연구에서는 우스테키누맙의 주요 심혈관 부작용 및 악성 종양의 발생률이 위약과 비교하여 비슷하였고, 결핵을 포함한 기회 감염은 드물게 보고되었다. 또한 이전 생물학적 제제 경험의 유무와 상관없이 우스테키누맙의 주요 부작용 발생률은 위약 그룹보다 높지않았다. 자주 보고된 부작용들은 두통, 발열, 관절통, 오심, 복통,상기도 감염, 비인두염이었고 이들 발생률은 우스테키누맙과위약 간에 비슷하였다. 자주 보고된 심각한 부작용은 빈혈,항문농양, 변비, 장 폐색, 복통, 소장 폐색이었고 이들의 발생률또한 우스테키누맙과 위약 간에 비슷하였다. 구체적인 발생률은 주요 심혈관계 부작용 0.25/100인년, 결핵 0.02/100인년, 결핵을제외한 기회 감염 0.29/100인년, Clostridioides difficile 감염0.64/100인년, 대상포진 0.85/100인년, 위장관 관련 농양1.51/100인년이었다.¹⁰⁸

대부분의 다른 생물학적 제제 및 소분자 약제의 경우에는 주요 부작용을 우려하여 사용 시작 전 점검하는 사항들이 있다. 특히 anti-TNF-α 약제의 경우 결핵의 재활성화를 우려하여, 사용 시작 전 잠복결핵 혹은 활동성 결핵 여부를 확인한다. 우스테키누맙의 경우 UNITI-1, UNITI-2, IM-UNITI 연구에서 활동성 결핵 환자를 연구에 포함시키지 않았다. 이 연구에서 전체 연구 기간 동안 결핵은 1건 발생하였고 이는 우스테키누맙과 관련이 없었으며 치료를 통해 해결되었다.^10,95 한국의 국민건강보험공단 데이터베이스를 이용한 연구에서는 2012년 1월부터 2018년 12월까지 우스테키누맙을 투여받은 2,803명의 환자를 포함시켰고 이 중 대다수는 건선 또는 건선 관절염 치료를 위해 약물을 투여받던 환자들이었다. 11명(0.4%)에게서 활동성 결핵이 확인되었는데, 이 중 3명은 우스테키누맙 치료와 연관된 활동성 결핵으로 판단되었다. 이는 일반 인구에서의 결핵 발생 예상 수치를 고려하였을 때 높은 수치는 아니었으며, 우스테키누맙이 결핵의 위험성을 높이지 않는 것으로 판단되었다.¹⁰⁹ 또 다른 연구는 베돌리주맙 혹은 우스테키누맙을 투여받았던 238명의 염증성 장질환 환자를 후향적으로 분석하였다. 이 연구에서는 우스테키누맙 또는 베돌리주맙의 사용 시작 전에 잠복결핵 선별 검사를 시행하였고, 양성이 나온 환자 중 이전 활동성 결핵 또는 잠복 결핵 치료력이 없는 사람에게 잠복 결핵에 대한 치료를 시행하였다. 중간값 18.7개월의 추적 기간 동안 활동성 결핵이 발생한 사례는 없었다.¹¹⁰

우스테키누맙은 B형 간염의 재활성화에 대해 중등도(1-10%)의 위험성을 가지는 것으로 알려져 있으므로, 우스테키누맙 투약 시작 전 B형 간염 바이러스에 대한 예방적 항바이러스제 투약이 권고된다.¹¹¹ 우스테키누맙으로 건선 치료를 하는 93명의 환자가 포함된 한 전향적 연구에서, 우스테키누맙 치료 중 지속적 간염이나 급성 간부전은 발생하지 않았으나 B형 간염 바이러스 DNA 수치의 상승이 일부에서 관찰되었다.¹¹²

임신과 관련하여 우스테키누맙은 비교적 안전하다고 생각되나, 아직 충분한 데이터는 부족한 상태이다.¹¹³ 몇몇의 다기관 전향적 연구에서는 임신 중 우스테키누맙을 사용하는 것이 안전하고, anti-TNF-α 또는 다른 요법으로 치료한 환자와 비슷하게 양호한 임신 결과를 보였다고 보고하였다.^114,115 염증성 장질환에 대한 5개의 우스테키누맙 임상시험에 등록된 1,289명의 환자들을 장기 추적하였을 때(크론병의 경우 5년간, 궤양성 대장염의 경우 2년간), 39건의 임신이 확인되었다. 이들에게 우스테키누맙은 임신 전 혹은 임신 첫 3분기 동안 마지막으로 투여되었고, 26건의 정상 신생아 출산, 5건의 선택적 유산, 8건의 자연 유산이 발생하였다. 정상 신생아 중 선천성 기형은 없었으며 다른 특별한 문제 또한 없었다.¹¹⁶ 우스테키누맙 제조업체의 안전 데이터베이스 자료를 분석하였을 때도 우스테키누맙 노출로 인한 임신 관련 부작용 또는 태아 선천성 이상의 발생률은 미국 일반 인구에서 보고된 발생률과 차이가 없었다.¹¹⁷

최근에 발표된 다기관 전향적 관찰 연구(PIANO registry)에서는 임신 중 우스테키누맙에 노출되더라도 자연 유산, 부당경량아(small for gestational age), 신생아 집중 치료실 재원, 선천성 기형, 출생 체중 저하, 자궁 내 성장 저하의 위험 증가가 없었다. 조산율은 우스테키누맙 노출군(0.0%)이 베돌리주맙 노출군(13.8%)이나 anti-TNF-α 노출군(8.2%)에 비해 더 낮은 것으로 나타났다(p=0.03). 그리고 출생 당시, 생후 4개월, 생후 12개월 내의 중증 감염률은 모든 군에서 유사하였다.¹¹⁸ 최근의 또 다른 전향적 연구(NEXUS study)에서는 염증성 장질환을 가진 임산부들을 덴마크와 네덜란드의 19개 병원에서 모집하였고 자궁 내 우스테키누맙의 노출에 대한 결과를 분석하였다. 이 연구에서는 총 76회의 임신에서 78명의 생존 신생아가 태어났다. 결과를 분석하였을 때, 임신 결과에 대한 불리한 결과는거의 없었고 감염, 생후 첫 해 동안의 아기 발달 단계와 관련해서도 특별히 불리한 결과는 없는 것으로 확인되었다. 또한 유아들에게서 우스테키누맙의 혈중 농도를 측정하였을 때, 생후 첫해 동안 감염이 발생한 유아들과 감염이 발생하지 않은 유아들사이에 우스테키누맙 농도의 유의미한 차이는 없었다. 그리고유아의 우스테키누맙 평균 제거 시간은 6.7개월(95% CI, 6.1-7.3개월)이었는데, 저자는 이에 따르면 생후 6개월부터의생백신 접종은 위험이 낮을 것으로 생각된다고 하였다.¹¹⁹ 이두 연구에서 공통적으로 결론내리고 있는 것은 임신 기간 중임산부에 우스테키누맙을 투여하는 것은 안전하다는 것이었다.

2) 리산키주맙

리산키주맙은 IL-23의 p19 서브유닛에 대한 인간화 단클론 항체로,¹²⁰ IL-23 수용체와의 상호작용을 방해하고, 결과적으로 Th17세포 매개 염증 반응을 억제한다.¹²¹ 리산키주맙은 크론병과 궤양성 대장염의 치료제로 미국 식품의약국(Food and Drug Administration, FDA)에 승인을 받은 상태이다.

리산키주맙의 크론병 치료 효과는 2017년 발표된 무작위 위약 대조 2상 임상시험(NCT02031276)에서 처음으로 입증되었다.¹²¹ 이 연구에는 중등도-중증 크론병 환자 121명이 포함되었으며, 대부분(93.4%)이 이전에 최소한 하나의 anti-TNF-α치료를 받은 경험이 있었다. 환자들은 리산키주맙 200 mg, 600 mg 또는 위약군으로 무작위 배정되어 0, 4, 8주차에 투여받았다. 12주차에 리산키주맙 치료군에서 위약군에 비해 유의하게 높은 임상적 관해율(CDAI <150)을 보였다(31% vs. 15%, p=0.0489). 단, 용량에 따라 군을 나누었을 때 600 mg을 투약한 경우에는 위약과 유의한 차이를 보였으나(37% vs. 15%, p=0.0252), 200 mg을 투약한 경우에는 위약과 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다(24% vs. 15%, p=0.31). 또한 내시경적 관해와 내시경적 반응도 리산키주맙 치료군에서 유의하게 높았다. 내시경적 관해율의 경우 200 mg군, 600 mg군, 전체 환자군 모두에서 위약에 비해 유의하게 높은 수치를 보였으나, 내시경적 반응률의 경우 600 mg군, 전체 환자군에서만 위약에 비해 유의하게 높은 수치를 보였다.¹²¹ 이 연구의 연장 연구에서는 52주차에 71%의 환자가 임상적 관해를 유지하였고, 35%가 내시경적 관해를 보였다. 그리고 24%의 환자가 점막 치유를 보였고 29%의 환자가 깊은 관해를 달성하였다.¹²²

중등도-중증 크론병에 대한 리산키주맙의 안전성 및 효능을 평가한 무작위 이중 맹검 위약 대조 3상 유도 치료 임상시험인 ADVANCE (NCT03105128)와 MOTIVATE (NCT03104413)가 시행되었다.¹²³ 이 연구들은 기존 치료법에 대해 내성이 있거나(ADVANCE), 생물학적 제제에 대해 반응이 불충분한(MOTIVATE) 환자를 대상으로 하였다. 12주차의 임상적 관해율, 대변 빈도 및 복통 점수, 내시경적 반응률은 두 연구에서 600 mg, 1,200 mg 두 용량 모두 위약에 비해 유의하게우월하였다.¹²³ FORTIFY 연구는 ADVANCE, MOTIVATE에서 리산키주맙에 대한 임상 반응을 보인 참가자를 대상으로한 유지 치료 임상시험이다. 시험 참가자들은 리산키주맙 피하주사 180 mg 8주 간격 투여군, 리산키주맙 피하주사 360 mg 8주 간격 투여군, 피하주사 위약 8주 간격 투여군으로 1:1:1무작위 배정되었다. 360 mg 리산키주맙을 투여받은 환자들은 위약군보다 더 우월한 임상적 관해율, 대변 빈도 및 복통점수, 내시경적 반응률을 보였다. 180 mg 리산키주맙을 투여받은 환자들은 위약군에 비해 더 우월한 임상적 관해율과 내시경적 반응률을 보였다.¹²⁴ 이로써 리산키주맙은 크론병의 관해 유도와 유지를 위한 효과적인 치료법임이 입증되었다.

최근에는 궤양성 대장염에 대한 리산키주맙의 유도 치료 임상시험인 INSPIRE (NCT03398148), 유지 치료 임상시험인 COMMAND (NCT03398135)의 결과가 공개되었다. 이중 맹검 위약 대조 3상 시험인 INSPIRE는 중등도-중증 활성 궤양성 대장염 환자들에 대해 리산키주맙의 유도 요법을 시행하였다. 환자들은 0, 4, 8, 12주에 투여되는 리산키주맙 정맥주사 1,200 mg 투여군 또는 위약군으로 2:1 무작위 배정되었다. 12주차에 리산키주맙 투여군은 위약군에 비해 더 높은 임상적 관해율(20.3% vs. 6.2%; 95% CI, 10.0-18.0; p<0.00001)과 임상적 반응률(64.3% vs. 35.7%; 95% CI, 22.3-34.8; p<0.00001)을 보였다. 또한 리산키주맙 투여군은 12주차에 위약군에 비해 내시경적 및 조직학적 측면에서도 유의미하게 우월한 결과를 보여주었다. 뿐만 아니라 리산키주맙 투여군은 야간 배변, 복통, 배변 급박감과 같은 환자자가평가결과(patient-reported outcomes)도 위약군에 비해 개선을 보였다.¹²⁵ INSPIRE 연구에서 12주차 혹은 24주차에 임상적 반응을 보인 환자들은 유지 요법 평가를 위해 COMMAND 연구에 등록되었다.¹²⁶ 환자들은 8주 간격으로 피하주사 약을 투여받았고, 리산키주맙 180 mg 투여군, 리산키주맙 360 mg 투여군, 위약군으로 1:1:1 무작위 배정되었다. 52주차에 리산키주맙 180 mg 투여군(40.2%), 360 mg 투여군(37.6%) 모두 위약군(25.1%)에 비해 유의하게 더 높은 임상적 관해율을 보였다. 뿐만 아니라 리산키주맙 투여군은 위약군에 비해 내시경적 호전, 내시경적 관해, 조직학적 내시경적 점막 호전(histologic endoscopic mucosal improvement, HEMI), 스테로이드 사용 없는 관해, 임상적 관해 유지, 배변 급박감, 복통 항목에서 더 우월하였다.¹²⁶

안전성에 대한 데이터가 많이 존재하지는 않지만, 리산키주맙은 전반적으로 양호한 안전성 프로파일을 나타낸다. ADVANCE와 MOTIVATE 연구에서는 모든 그룹에서 전반적인 이상 반응의 발생률이 유사하였다. 또한 두 연구에서 3건의 사망이 발생하였으나 이는 리산키주맙과 무관한 것으로 판단되었다. 두 연구 모두 리산키주맙 투여군에서 가장 자주 보고된 이상 반응은 두통과 비인두염이었다.¹²³ FORTIFY 연구에서도 부작용 발생률은 그룹 간에 유사한 것으로 확인되었다.¹²⁴

3) 미리키주맙

미리키주맙은 IL-23의 p19 서브유닛을 중화하는 인간화 단일 클론 IgG4 항체이며 궤양성 대장염의 치료제로 FDA에 의해 승인된 상태다. 미리키주맙은 2상시험에서 크론병과 궤양성 대장염에 대해 효능이 평가되었다.^127,128 궤양성 대장염에 대한 2상 연구에서 환자들은 미리키주맙 50 mg, 200 mg, 600 mg 또는 위약을 투여받도록 배정되었다. 12주차에 미리키주맙 50 mg, 200 mg, 600 mg 그룹에서 각각 15.9% (p=0.066), 22.6% (p=0.004), 11.5% (p=0.142)의 환자가 임상적 관해를 달성한 반면, 위약 그룹에서는 4.8%의 환자만이 임상적 관해를 달성했다. 임상적 반응은 미리키주맙 50 mg, 200 mg, 600 mg 그룹에서 각각 41.3% (p=0.014), 59.7% (p<0.001), 49.2% (p=0.001)의 환자에서 확인되었으며, 위약 그룹에서는 20.6%였다.¹²⁸ 크론병에 대한 2상 연구에서 환자들은 200 mg, 600 mg, 1,000 mg의 미리키주맙 또는 위약을 투약받았다. 12주차에 모든 미리키주맙 그룹은 유의미하게 높은 내시경적 반응을 보였고 52주차까지 지속적인 효능을 보였다.¹²⁷

이후 시행된 3상 연구인 LUCENT-1, LUCENT-2에서 미리키주맙은 중등도-중증의 궤양성 대장염 환자에 대해 임상적 관해를 유도하고 유지하는 데 위약보다 효과적임을 입증하였다.¹²⁹ 유도 치료 시험(LUCENT-1)의 12주차(24.2% vs. 13.3%, p<0.001)와 유지 치료 시험(LUCENT-2)의 40주차(49.9% vs. 25.1%, p<0.001) 모두에서 미리키주맙 투여군의 환자들이 위약 그룹에 비해 유의미하게 높은 비율로 임상적 관해를 보였다. 안전성 측면에서는 미리키주맙 투여군에서 비인두염과 관절통의 이상 반응이 위약에 비해 더 자주 보고되었다. 또한 미리키주맙을 투여받은 1,217명의 환자 중 15명에서 기회 감염(6명의 대상포진 감염 포함)이 발생하였고, 8명에서 암(3명의 대장암 포함)이 발생하였다. 반면 유도 치료 시험에서 위약을 투여받은 환자들 중 1명은 대상포진 감염이 있었고, 암은 보고되지 않았다.¹²⁹

52주차의 미리키주맙 반응자에 대해 104주까지 공개 연장 연구를 한 LUCENT-3에서는 미리키주맙 치료가 궤양성 대장염 환자에서 104주차까지도 내시경적, 조직학적, 증상 및 삶의 질을 포함한 항목에서 장기적인 이득이 있음을 입증하였다.¹³⁰

미리키주맙 또한 아직 안전성에 대한 데이터가 충분하지는 않으나, 다른 항인터루킨제제들과 마찬가지로 양호한 안전성을 가지는 것으로 생각된다. 단, LUCENT-3 연구에서 미리키주맙은 5.2%의 심각한 이상 반응을 나타내는 것으로 보고되었다.¹³⁰

4) 그 외

구셀쿠맙(guselkumab)은 IL-23의 p19 서브유닛에 대한 인간화 단일클론 IgG1 항체로, 기존에는 건선 치료제로 잘 알려져 있다.¹³¹ GALAXI-1은 중등도-중증 활동성 크론병에 대한 구셀쿠맙 유도 요법의 2상 연구이다. 연구에 포함된 환자들은 1:1:1:1:1로 무작위 배정되어 0, 4, 8주에 정맥주사 구셀쿠맙 200 mg, 600 mg, 1,200 mg, 또는 0주에 정맥주사 우스테키누맙 6 mg/kg 투여 후 8주에 피하주사 우스테키누맙 90 mg, 또는 위약을 투여받았다. 일차 평가 변수 지점인 12주차에, 구셀쿠맙 치료군들은 위약군보다 임상적 관해율이 유의하게 높았다(CDAI <150; 57.4%, 55.6%, 45.9% vs. 16.4%; 모두 p<0.05). 또한 구셀쿠맙 투여군은 12주차에 임상적 반응, 환자자가평가결과-2 관해, 임상적-바이오마커 반응, 내시경적 반응을 위약군보다 더 많이 달성하였다. 안전성 프로파일도 양호하였다.¹³² GALAXI-1 연구를 48주까지 연장한 연구에서도 구셀쿠맙은 높은 임상적, 내시경적 효능을 입증하였다.¹³³ 자주 보고된 구셀쿠맙의 부작용은 비인두염(11%), 상기도 감염(6%)이었고 활동성 결핵이나 기회 감염, 사망은 발생하지 않아 전반적인 안전성 프로파일은 우수하였다.¹³³

가장 최근에는 중등도-중증 활동성 크론병에 대한 구셀쿠맙의 3상 연구인 GALAXI-2 및 GALAXI-3의 결과가 중간 발표되었다.¹³⁴ 이 연구에서 구셀쿠맙은 12주차 및 48주차에서 위약에 비해 통계적으로 우월함을 입증하였으며 특히 48주차에서 내시경적 반응, 내시경적 관해, 깊은 관해 및 임상적 관해 + 내시경 반응에 대해 우스테키누맙보다 더 우수함을 보여주었다.¹³⁴

구셀쿠맙은 2b/3상 연구(QUASAR)를 통해 중등도-중증 궤양성 대장염에도 효과와 안전성이 평가되었다. 구셀쿠맙은 궤양성 대장염에 대해 12주차에서 내시경적, 임상적으로 위약에 비해 효과가 있음이 입증되었으며 양호한 안전성 프로파일을 보여주었다.^135,136 최근에는 3상 QUASAR 유지 치료 연구의 결과가 중간 발표되었다. 44주차에서 구셀쿠맙은 임상적 관해, 코르티코스테로이드 사용 없는 임상적 관해, 임상적 관해의 유지, 임상적 반응, 증상 관해, 내시경적 호전, HEMI, 내시경적 정상화, Inflammatory Bowel Disease Questionnaire 관해, 피로도 반응과 같은 주요 이차 평가 변수를 달성한 환자의 비율이 위약에 비해 유의하게 높았다. 사망, 활동성 결핵, 기회 감염, 아나필락시스, 혈청병, Hy’s law, 심각한 간 부작용들은 보고되지 않았다.¹³⁷

브라지쿠맙(brazikumab)은 IL-23의 p19 서브유닛에 대한 인간화 IgG2 단클론 항체이다.¹³⁸ 중등도-중증 크론병 환자를 대상으로 한 브라지쿠맙 2a상 임상시험에서는 8주차에서 브라지쿠맙 투여군이 위약군에 비해 유의하게 더 높은 임상적 반응률을 보였다(49.2% vs. 26.7%, p=0.010). 24주차의 경우, 이중 맹검 기간 동안에는 위약을 투여받고 이후 오픈 라벨 브라지쿠맙을 투여받은 환자들의 57.7%, 지속적으로 브라지쿠맙을 계속 투여받은 환자들의 53.8%에서 임상적 반응이 나타났다. 위약과 브라지쿠맙의 부작용 발생률은 유사하였다.¹³⁹ 브라지쿠맙의 안전성은 100주 동안 추적하였을 때도 허용 가능한 안전성 프로파일을 보여주었다.¹⁴⁰ 하지만 브라지쿠맙은 현재 제약사의 결정으로 인해 개발 프로그램이 중단된 상태이다.

서술한 여러 항인터루킨제제들의 주요 연구 결과들을 Table 1에 정리하였다.

Table 1 . Clinical Studies of Anti-interleukin Therapies for Inflammatory Bowel Disease

Drug	Target	Study	Disease	Number of patients	Key results
Ustekinumab	IL-12/23 p40 subunit	UNITI-1¹⁰	CD	741	*Response at week 6 - UST 130 mg IV 34.3%, UST 6 mg/kg IV 33.7%, PBO 21.5% (both p≤0.003)
		UNITI-2¹⁰	CD	628	*Response at week 6 - UST 130 mg IV 51.7%, UST 6 mg/kg IV 55.5%, PBO 28.7% (both p<0.001)
		IM-UNITI⁹⁵	CD	567	Intention-to-treat analysis - 38.0% of the q12w group and 43.0% of the q8w group were in remission at week 152 Original randomised groups - 61.9% of the q12w group and 69.5% of the q8w group were in remission at week 152 *All ustekinumab-treated patients (randomised and non-randomised) entering the long-term extension - 56.3% of the q12w group and 55.1% of the q8w group were in remission at week 152
		UNIFI⁹	UC	961	Clinical remission rate at week 8 (8 weeks induction) - UST 130 mg IV 15.6%, UST 6 mg/kg IV 15.5%, PBO 5.3% (both p<0.001) Clinical remission rate at week 44 (44 weeks maintenance) - 90 mg SC q12w 38.4% (p=0.002), 90 mg SC q8w 43.8% (p<0.001), PBO 24.0%
Risankizumab	IL-23p19 subunit	NCT02031276¹²¹	CD	121	*Clinical remission rate at week 12 - RZB 31%, PBO 15% (p=0.0489)
		ADVANCE¹²³	CD	931	Both RZB 600 mg and RZB 1,200 mg showed efficacy in clinical remission and endoscopic response at week 12 (p≤0.0001) Clinical remission rates: 45% for RZB 600 mg and 42% for RZB 1,200 mg, compared to 25% for PBO
		MOTIVATE¹²³	CD	618	Both RZB 600 mg and RZB 1,200 mg showed efficacy in clinical remission and endoscopic response at week 12 (p≤0.0001) Clinical remission rates: 42% for RZB 600 mg, 40% for RZB 1,200 mg, compared to 20% for PBO
		FORTIFY¹²⁴	CD	542	Clinical remission rate at week 52 - RZB 360 mg 52% (p=0.0054), RZB 180 mg 55% (p=0.0031), both higher than PBO 41% Endoscopic response rate at week 52 - RZB 360 mg 47% (p<0.0001), RZB 180 mg 47% (p<0.0001), both higher than PBO 22%
		INSPIRE¹²⁵	UC	975	Clinical remission rate at week 12 - RZB 1,200 mg 20.3%, PBO 6.2% (p<0.00001) Clinical response rate at week 4 - RZB 1,200 mg 52.2%, PBO 30.5% (p<0.00001) *Clinical response rate at week 12 - RZB 1,200 mg 64.3%, PBO 35.7% (p<0.00001)
		COMMAND¹²⁶	UC	548	Clinical remission rate at week 52 - RZB 180 mg 40.2%, RZB 360 mg 37.6%, PBO-controlled withdrawal (WD) 25.1% (p<0.01) Compared to the WD group, more patients in the RZB 180 mg and RZB 360 mg groups achieved endoscopic improvement, HEMI, endoscopic remission, steroid-free clinical remission, maintenance of clinical remission, no bowel urgency, and no abdominal pain
Mirikizumab	IL-23p19 subunit	NCT02891226¹²⁷	CD	191	Endoscopic response rate at week 12 - Mirikizumab 200 mg 25.8% (95% CI, 10.4-41.2, p=0.079), mirikizumab 600 mg 37.5% (95% CI, 20.7-54.3, p=0.003), mirikizumab 1,000 mg 43.8% (95% CI, 31.6-55.9, p<0.001), PBO 10.9% (95% CI, 3.3-18.6) Endoscopic response rate at week 52 - Combined IV group 58.5%, SC group 58.7%
		LUCENT-1¹²⁹	UC	1,281	*Clinical remission rate at week 12 (induction trial) - Mirikizumab 300 mg 24.2%, PBO 13.3% (p<0.001)
		LUCENT-2¹²⁹	UC	544	*Clinical remission rate at week 40 (maintenance trial) - Mirikizumab 200 mg 49.9%, PBO 25.1% (p<0.001)
		LUCENT-3¹³⁰	UC	-	[Among responders at week 52] Clinical remission rate at week 104 (open-label extension study) - NRI 76.6%, mNRI 89.0%, and OC 98.3% Clinical response rate at week 104 (open-label extension study) - NRI 74.5%, mNRI 87.2%, and OC 96.7% [Among those in remission at week 52] Clinical remission rate at week 104 (open-label extension study) - NRI 65.6%, mNRI 76.1%, and OC 84.2% Clinical response rate at week 104 (open-label extension study) - NRI 54.0%, mNRI 62.8%, and OC 70.1%
Guselkumab	IL-23p19 subunit	GALAXI-1^132,133	CD	309	Clinical remission rate at week 12 - GUS 200 mg 57.4%, 600 mg 55.6%, 1,200 mg 45.9%, PBO 16.4% (all, p<0.05) CDAI reduction at week 12 - GUS 200 mg: -160.4, GUS 600 mg: -138.9, GUS 1,200 mg: -144.9, PBO: -36.2 (all, p<0.05) Clinical remission rate at week 48 - GUS 200 → 100 mg group 64%, GUS 600 → 200 mg group 73%, GUS 1,200 → 200 mg group 57% Endoscopic remission rate at wee 48 - GUS 200 → 100 mg group 18%, GUS 600 → 200 mg group 17%, GUS 1,200 → 200 mg group 33% *Endoscopic response rate at week 48 - GUS 200 → 100 mg group 44%, GUS 600 → 200 mg group 46%, GUS 1,200 → 200 mg group 44%
		GALAXI-2¹³⁴	CD	508	Patients receiving GUS 200 mg IV had significantly higher clinical remission rates compared to PBO (GALAXI-2: 47.1% vs. 22.4%; GALAXI-3: 47.1% vs. 15.3%) and higher endoscopic response rates (GALAXI-2: 37.7% vs. 10.5%; GALAXI-3: 36.2% vs. 13.9%) at week 12 In both trials, patients receiving GUS 100 mg SC q8w or 200 mg SC q4w achieved significantly more primary endpoints ("clinical response at week 12 + clinical remission at week 48" and "clinical response at week 12 + endoscopic response at week 48") compared to PBO (p<0.001) *Both doses of GUS (100 mg and 200 mg) were superior to UST in terms of endoscopic response, endoscopic remission, deep remission, and clinical remission + endoscopic response.
		GALAXI-3¹³⁴	CD	513
		QUASAR (phase 2b)¹³⁵	UC	313	Clinical response rate at week 12 - GUS 200 mg 61.4%, GUS 400 mg 60.7%, PBO 27.6% (both p<0.001) Clinical remission rate at week 12 - GUS 200 mg 25.7%, GUS 400 mg 25.2%, PBO 9.5% (both p=0.002) Symptomatic remission rate at week 12 - GUS 200 mg 49.5%, GUS 400 mg 47.7%, PBO 20.0% (both p<0.001) Endoscopic improvement rate at week 12 - GUS 200 mg 30.7% (p=0.001), GUS 400 mg 30.8% (p<0.001), PBO 12.4% HEMI rate at week 12 - GUS 200 mg 20.8% (p=0.014), GUS 400 mg 27.1% (p<0.001), PBO 8.6% Endoscopic normalization rate at week 12 - GUS 200 mg 17.8% (p=0.013), GUS 400 mg 14.0% (p=0.076), PBO 6.7%
		QUASAR (phase 3)¹³⁶	UC	701	Clinical remission rate at week 12 - GUS 22.6%, PBO 7.9% (p<0.001) Symptomatic remission rate week 12 - GUS 49.9%, PBO 20.7% (p<0.001) Endoscopic improvement rate at week 12 - GUS 26.8%, PBO 11.1% (p<0.001) Histologic-endoscopic improvement - GUS 23.5%, PBO 7.5% (p<0.001)
Brazikumab	IL-23p19 subunit	NCT01714726¹³⁹	CD	119	Clinical response rate at week 8 - Brazikumab 49.2%, PBO 26.7% (p=0.010) Clinical response rate at week 24 - Brazikumab (double-blind period) → brazikumab group 53.8%, PBO (double-blind period) → brazikumab group 57.7%

IL, interleukin; CD, Crohn’s disease; UST, ustekinumab; IV, intravenous; PBO, placebo; q12w, every 12 weeks; q8w, every 8 weeks; UC, Ulcerative colitis; SC, subcutaneous; RZB, risankizumab; HEMI, histological-endoscopic mucosal improvement; CI, confidence interval; NRI, nonresponder imputation; mNRI modified nonresponder imputation; OC, observed case; GUS, guselkumab; CDAI, Crohn’s Disease Activity Index; q4w, every 4 weeks.

4. 약제 포지셔닝의 제안

과거에는 선택할 수 있었던 생물학적 제제들이 제한적이었으나, 최근에는 사용할 수 있는 생물학적 제제 또는 소분자 약제들의 숫자가 크게 증가하였다. 이에 따라 치료 환경도 변화하였다. 과거에는 약제 선택에 있어 환자의 개별 상황을 고려하기 어려웠으나, 약제의 선택 폭이 넓어진 현재는 환자의 개별적인 질병 상황, 기저질환과 더불어 환자의 선호도까지 고려하여 약제를 선택하는 경우가 많아졌다.

항인터루킨제제의 장점은 우수한 효과를 보이면서도 안전성 또한 양호하다는 것이다. 그러나 생물학적 제제 간에 직접적인 비교를 한 연구 데이터는 많지 않은 실정이다. 항인터루킨제제와 다른 생물학적 제제를 비교한 연구에는 SEAVUE가 있다. 3b상 임상연구인 SEAVUE는 이전 생물학적 제제 치료 경험이 없는 중등도-중증 활동성 크론병에 대해 우스테키누맙과 아달리무맙(adalimumab)의 효능과 안전성을 비교하였고 두 약물은 주요 결과에서 차이가 없는 것으로 나타났다.¹⁴¹ 이는 우스테키누맙이 특정 환자군에서 일차 치료로 고려될 수 있음을 시사하였다. 다만, 이 연구에서는 아달리무맙의 투약 용량 증량(dose escalation)은 허용하지 않았으나, 우스테키누맙은 8주 간격으로 투여하였기 때문에 결과를 해석할 때 이 점을 감안하여야 한다.

항인터루킨제제 간의 비교도 있다. SEQUENCE 연구는 이전에 anti-TNF-α 치료에 실패한 중등도-중증 크론병 환자에서 리산키주맙과 우스테키누맙의 효능과 안전성을 비교한 3b상 연구이다. 이 연구에서 리산키주맙은 우스테키누맙에 비해 증상, 내시경적 관해, 점막 치유 및 깊은 관해를 더 잘 달성한 것으로 확인되었다.^142,143 그리고 중등도-중증 궤양성 대장염에 대해 미리키주맙과 우스테키누맙을 네트워크 메타분석한 결과가 최근 중간 발표되었는데, 이전 생물학적 제제 노출과 관계없이 관해, 반응, 점막 치유에 대한 미리키주맙의 최소치료환자수(number needed to treat)가 우스테키누맙에 비해 더 낮았다.¹⁴⁴

생물학적 제제 혹은 소분자 약제들 간의 직접적인 비교 연구가 많지 않은 점을 극복하기 위하여 네트워크 메타분석 기법이사용되고 있다. Singh 등¹⁴⁵은 중등도-중증 크론병에 대한 생물학적 제제의 네트워크 메타분석을 하였다. 이전 생물학적 제제의 경험이 없는 환자의 유도 요법에 대한 임상적 관해 효능은아자티오프린(azathioprine)과 병용한 인플릭시맙과 인플릭시맙 단독이 가장 높은 순위를 차지했고 그 다음으로 아달리무맙,우스테키누맙, 리산키주맙, 베돌리주맙, 세르톨리주맙 페골(certolizumab pegol) 순이었다. 생물학적 경험이 있는 환자의유도 요법에 대한 임상적 관해 효능은 리산키주맙과 우스테키누맙이 아달리무맙보다는 낮은 순위였으나 베돌리주맙보다는 높은 순위였다. 그리고 리산키주맙이 우스테키누맙보다는 surface under the cumulative ranking (SUCRA)이 높았다. 또한생물학적 제제 치료 경험이 있는 환자의 유도 요법에서 임상적반응은 리산키주맙(SUCRA, 0.87)과 우스테키누맙(SUCRA, 0.67)이 가장 순위가 높았다.¹⁴⁵

Barberio 등¹⁴⁶은 내강형(luminal) 크론병의 관해 유도 및 유지에 대한 생물학적 제제 및 소분자 약제들을 대상으로 네트워크 메타분석을 시행하였다. 이 분석에서 리산키주맙과 우스테키누맙은 전반적으로 중간에서 상위의 순위를 차지하며 내강형 크론병에서도 우수한 결과를 보여주었다.¹⁴⁶ 특히, 이전 생물학적 제제 치료 경험에 상관없이 리산키주맙과 우스테키누맙은 중간 이상의 순위를 보여주었다. 이에 따르면, 내강형 크론병에 대해 항인터루킨제제들은 1차 또는 2차 치료로 우수한 효능을 가지는 것으로 보인다.

항인터루킨제제는 궤양성 대장염의 치료에도 양호한 결과를 보여주었다. Chu 등¹⁴⁷은 궤양성 대장염에 대한 생물학적 제제들의 네트워크 메타분석 결과를 발표하였다. 유도 요법에서 우스테키누맙은 임상적 관해에 대해 17가지 요법 중 5번째 순위를, 임상적 반응에 대해 17가지 요법 중 4번째 순위를 차지하였다. 유지 치료에서 우스테키누맙은 임상적 관해에 대해 9가지 요법 중 6번째, 임상적 반응에 대해 9가지 요법 중 1위인 인플릭시맙 다음으로 2위를 차지하였다.¹⁴⁷ Burr 등¹⁴⁸이 궤양성 대장염에 대해 시행한 네트워크 메타분석에서 흥미로웠던 점은 이전 anti-TNF-α 치료 경험이 있는 경우 임상적관해에 대해 우스테키누맙이 우파다시티닙 다음으로 2위를차지했다는 점이다.

네트워크 메타분석은 약제 간 직접 비교 연구가 많지 않은 상황에서 약제 간의 효능을 상호 비교할 수 있다는 의미가 있다. 그러나 연구의 결과를 자세히 보면 약제 효능 비교의 추정치에 대한 신뢰도가 높지 않은 경우가 많으며, 증거의 질 또한 낮은 경우가 많다. 따라서 연구들에서 제시된 순위들이 약제들의 절대적인 서열이라고 할 수는 없으며 결과를 해석할 때 주의를 요한다.

네트워크 메타분석에서는 효능뿐만 아니라 부작용과 안전성에 대해서도 비교 분석하였다.^145-148 크론병에 대한 Singh 등¹⁴⁵의 네트워크 메타분석에서, 우스테키누맙은 아달리무맙에 비해 감염이 유의하게 적은 것으로 나타났다. 내강형 크론병에 대한 생물학적 제제들의 네트워크 메타분석에서는¹⁴⁶ 리산키주맙이 심각한 부작용과 관련하여 가장 우월한 결과를 보여주었고 우스테키누맙도 중간 정도의 순위를 차지하였다. 그러나 리산키주맙을 제외하고는 다른 약제들은 심각한 부작용과 관련하여 통계적으로 유의한 데이터를 보여주지 못했다. 궤양성 대장염에 대한 Chu 등¹⁴⁷의 네트워크 메타분석에서, 구셀쿠맙은 유도 치료 기간 중 부작용으로 인한 약제 중단, 심각한 부작용 측면에서 가장 높은 순위를 차지하였지만 유의한 차이를 보이지는 못했다. 유지 치료 기간에 우스테키누맙은 감염에 대해 가장 높은 순위를 차지하였으나 역시 유의한 차이를 보이지는 못했다. 그 외 심각한 부작용, 심각한 감염에서도 우스테키누맙이 가장 높은 순위를 차지했지만 유의미한 차이를 보이지 못했다. 비록 유의한 차이를 보이지 못하는 경우가 많았으나, 전반적으로 항인터루킨제제들은 안전성에 대해 높은 순위를 차지하는 경향이 있었다.

우스테키누맙은 건선 및 건선 관절염의 치료제로도 사용되고,⁹ anti-TNF-α 약제나 JAK 억제제에 비해 안전성 측면에서 더 높은 것으로 평가받는다. Anti-TNF-α 약제의 경우 면역원성, 탈수초화, 흑색종 위험 증가, 림프종 위험 증가, 기회 감염 위험성 증가 등의 위험이 있고, JAK 억제제의 경우 감염, 혈전증, 이상지질혈증 등과 관련이 있다.¹⁴⁹ 따라서 항인터루킨제제의 사용을 결정할 때는 환자의 기저질환, 전신 상태도 함께 고려하게 된다. 고령, 혹은 우려할 만한 동반 기저질환이 있는 경우에는 우스테키누맙의 사용이 고려된다.¹⁵⁰ 아직 리산키주맙, 미리키주맙과 같은 다른 항인터루킨제제들은 안전성에 관하여 데이터가 많지 않은 상태이나, 위 본문에 서술했듯이 각각의 임상 연구에서 양호한 안전성들을 보여 주었으므로 우스테키누맙에 준하는 안전성을 가질 것이라고 기대된다.

결론적으로 정리하자면, 우스테키누맙과 같은 항인터루킨약제들은 크론병과 궤양성 대장염 모두에서 양호한 효능을 보이며 안전성 또한 우수한 것으로 생각된다. 누공형 크론병과 같은 상황이 아니라면 1차 또는 2차 치료제로서 둘 다 고려될 수 있고 특히 고령, 동반 기저질환으로 인해 안전성을 중요하게 생각해야 하는 환자에게는 더 적극적으로 고려할 수 있다고 생각된다.

결 론

항인터루킨제제는 염증성 장질환 치료에 중요한 역할을 하고 있다. 이들은 크론병과 궤양성 대장염 모두에서 효과적인 치료 옵션으로 입증되었고 임상시험에서 관해 유도와 유지에 높은 효과를 보였으며, 양호한 안전성 프로파일을 나타냈다. 특히 항인터루킨제제는 고령 환자나 동반질환이 있는 환자에게 적합한 선택이 될 수 있다. 리산키주맙과 미리키주맙 또한 유망한 결과를 보여주고 있다. 항인터루킨제제들은 생물학적 제제들에 대한 네트워크 메타분석에서도 높은 순위를 차지하였고, 이들 약제가 1차 또는 2차 치료 선택지로서 유용할 수 있음을 보여주었다.

약제 포지셔닝을 제안할 수는 있으나 이는 참고할 수 있는 기준이고 절대적인 기준이 될 수는 없으며, 각 환자의 개별적인 특성, 질병 양상, 동반질환 등을 고려한 약물 선택이 중요하다.

결론적으로, 항인터루킨제제는 염증성 장질환 치료의 중요한 부분을 차지하고 있으며, 앞으로도 치료 패러다임의 변화를 이끌 것으로 예상된다. 이들 약제의 적절한 사용과 지속적인 연구를 통해 염증성 장질환 환자들의 질병 경과 개선에 기여할 수 있을 것으로 기대된다.

Financial support: This work was supported by clinical research grant in 2023 from Pusan National University Hospital.

Conflict of interest: None.

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