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Korean J Gastroenterol  <  Volume 77(5); 2021 <  Articles

Korean J Gastroenterol 2021; 77(5): 261-262  https://doi.org/10.4166/kjg.2021.062
The Efficacy of Immune Checkpoint Inhibitors as First-line Treatment in Microsatellite-instability-high Metastatic Colorectal Cancer
Jong Yoon Lee
Division of Gastroenterology, Department of Internal Medicine, Dong-A University Hospital, Busan, Korea
Correspondence to: Jong Yoon Lee, Division of Gastroenterology, Department of Internal Medicine, Dong-A University Hospital, 26 Daesingongwon-ro, Seo-gu, Busan 49201, Korea. Tel: +82-51-240-5042, Fax: +82-51-242-5852, E-mail: ljyhateo@gmail.com, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6542-8062
Published online: May 25, 2021.
© The Korean Journal of Gastroenterology. All rights reserved.

This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

요약: Programmed death 1 (PD-1) 차단제는 미소위성체불안정(microsatellite-instability-high, MSI-H) 또는 부정합교정유전자소실(mismatch repair deficiency, dMMR) 대장암의 1차 항암화학요법의 실패 이후에 2차 치료로 효과적이다. 하지만 전이성 대장암에서 1차 치료로 기존의 항암화학요법과 비교하여 PD-1 차단제의 효능은 알려지 있지 않다. 저자들은 이전에 치료를 받지 않은 전이성 미소위성체 불안정성-부정합교정유전자소실(MSI-H-dMMR) 대장암 환자 307명을 무작위로 1:1 비율로 배정하고 3주마다 200 mg의 용량으로 PD-1 차단제인 pembrolizumab을 투여 받은 군, 그리고 2주마다 항암화학요법(bevacizumab 또는 cetuximab을 포함하거나 포함하지 않는 5-flourouracil 기반 요법)을 투여 받은 군으로 나누어 비교하였다. 32.4개월(범위 24.0-48.3)의 평균 추적 관찰 후 pembrolizumab은 무진행 생존(progression-free survival, 16.5개월 vs. 8.2개월) 측면에서 항암화학요법보다 우수하였다(위험비 0.60; 95% 신뢰 구간 0.45-0.80; p=0.0002). 데이터 마감일 기준으로 pembrolizumab군 56명과 항암화학요법군 69명이 사망하였다. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1로 평가한 전체 반응(완전 또는 부분 반응)은 pembrolizumab군 환자 43.8%, 항암화학요법군 33.1%에서 관찰되었다. 전체 반응을 보인 환자 중 항암화학요법군의 35%에 비해 pembrolizumab군의 83%가 24개월 동안 지속적인 반응을 보였다. 치료 관련 이상 반응 중 colitis는 7%, hepatitis는 3%로 pembrolizumab군에서만 보고되었지만 3등급 이상의 모든 치료 관련 이상 반응을 확인하였을 때, pembrolizumab군은 22%에서 발생한 것에 비하여 항암화학요법군에서는 사망한 환자를 포함하여 66%가 발생하였다. 결론적으로 pembrolizumab은 MSI-H-dMMR 전이성 대장암에 대한 1차 요법으로 투여되었을 때, 기존의 항암화학요법보다 무진행 생존을 연장시켰고, 치료 관련 부작용은 줄였다. 이에 저자들은 pembrolizumab이 MSI-H-dMMR 전이성 대장암에 대한 1차 요법으로 고려되어야 한다고 주장하였다.1

해설: 대장암의 알려진 암화 경로로는 염색체 불안정성(chromosomal instability), CpG island methylator phenytype, 미소위성체 불안정성 등이 있지만 1차 치료는 경로와 무관하게 동일한 치료가 제시되고 있다. 절제가 불가능한 전이성 대장암의 치료로는 FOLFOX (oxaliplatin+5-FU/leucovorin)와 FOLFIRI (irinotecan+5-FU/LV) 요법을 기반으로 vascular endothelial growth factor의 표적 치료제인 bevacizumab이나 epidermal growth factor receptor의 표적 치료제인 cetuximab을 병합하는 항암화학요법이 1차 치료로 확립되어 있다.2 미소위성체 불안정성이란 부정합교정유전자의 미소위성체에 삽입, 탈락과 같은 체성 돌연변이가 일어나 DNA의 길이가 달라지는 것으로,3 이러한 경로에 의해 발생하는 대장암에서는 다른 대장암에 비하여 기존의 항암화학요법에 효과적이지 않다는 연구들이 있다.4,5

암세포는 T세포의 공격을 피하는 여러가지 면역관문(immune checkpoint)을 형성할 수 있다. Programmed death-lignad 1 (PD-L1), cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4), PD-1과 같은 면역관문 단백질을 이용하는데, 면역관문억제제는 면역관문을 억제하는 단클론항체들을 이용하여 T 세포의 기능을 유지시켜 면역 세포가 암세포를 공격하도록 한다. 대표적인 면역관문억제제인 pembrolizumab이 2014년 전이성 흑색종의 치료로 Food and Drug Administration으로부터 처음 승인된 후 여러 면역관문억제제들의 개발과 적응증의 확대는 암 치료법의 패러다임을 바꾼 것으로 평가받고 있다. MSI-H-dMMR 전이성 대장암에서는 2차 치료로 pembrolizumab이 2017년 Food and Drug Administration으로부터 승인되었고 매우 효과적이라는 연구들이 제시되었다.6,7 하지만 전이성 흑색종, 비소세포암 등에 이미 면역관문억제제가 1차 치료로 확립된 것과는 달리 대장암에서는 1차 치료로 아직 그 유용성이 확립된 바가 없었다. 이 연구는 MSI-H-dMMR 전이성 대장암의 1차 치료로 PD-1 차단제인 pembrolizumab이 기존 항암화학요법보다 무진행 생존 기간을 증가시키고 높은 안정성을 보여주었다는 점에서 기존 항암화학요법에 상대적으로 효과적이지 않은 MSI-H-dMMR 대장암에서 pembrolizumab이 1차 치료로의 가능성을 확인한 것으로 그 의의가 있다고 할 수 있다. 이 연구는 2차 중간 분석으로 추후최종 분석 결과를 기대하게 하며, 다른 후속 연구들로 PD-1차단제 뿐만 아니라 PD-L1 차단제, CTLA-4 차단제 등 면연관문억제제의 병용요법에 관한 연구들도 진행되고 있어 향후대장암 치료에 있어 면역관문억제제의 역할을 주목해야 할 것이다.

Article

Pembrolizumab in Microsatellite-instability-high Advanced Colorectal Cancer (N Engl J Med 2020;383:2207-2218)

Financial support

None.

Conflict of interest

None.

References
  1. André T, Shiu KK, Kim TW, et al. Pembrolizumab in microsatelliteinstability-high advanced colorectal cancer. N Engl J Med 2020;383:2207-2218.
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